DENOMINAZIONE
DERMESTRIL
PRINCIPI ATTIVI
Ogni cerotto transdermico contiene, come principio attivo, estradiolonelle seguenti quantita’. DERMESTRIL 25 microgrammi: 2 mg; DERMESTRIL50 microgrammi: 4 mg; DERMESTRIL 100 microgrammi: 8 mg.
ECCIPIENTI
Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici. Pellicoladi supporto: polietilene tereftalato laccato. I sistemi transdermici sono coperti da un foglio protettivo trasparente di poliestere che viene staccato prima dell’uso.
INDICAZIONI
DERMESTRIL 25, 50, 100 Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomiderivanti da deficienza estrogenica in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione. DERMESTRIL 50, 100 Terapia di seconda scelta per laprevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell’osteoporosi (Vedere paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). L’esperienza in donne al di sopra dei 65 anni di eta’ e’ limitata.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ nota al principio attivo o ad uno degli eccipienti; carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato; tumori maligni estrogeno-dipendenti sospetti o accertati (es. carcinoma endometriale); sanguinamento genitale non diagnosticato; iperplasia endometriale non trattata; tromboembolismo venoso in atto o pregresso (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare); disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o di antitrombina, vedi paragrafo 4.4); malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto miocardico); epatopatia acuta o storia di epatopatia finche’ gli esami di funzionalita’ epatica non siano tornati nella norma;porfiria.
POSOLOGIA
POSOLOGIA. Il trattamento viene normalmente iniziato con 1 cerotto diDERMESTRIL 50 da applicare sulla pelle due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di ormone. Il cerotto deve essere rimosso ogni 3-4 giorni e sostituito da un nuovo cerotto. Sono disponibili tre dosaggi di DERMESTRIL, e cioe’ DERMESTRIL 25 microgrammi, 50 microgrammi e 100 microgrammi. Il dosaggio deve essere adattato individualmente durante il trattamento in rapporto all’efficacia o ai sintomi da sovradosaggio (ad esempio comparsa di tensione mammaria e/o insorgenza di sanguinamenti vaginali). Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace piu’ bassa per il periodo di trattamento piu’ breve possibile (vedere anche paragrafo 4.4). Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovradosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta. Non dovrebbe essere superata la dose massima di 100 mcg al giorno. Per la terapia di mantenimento sidovrebbe impiegare la dose minima efficace. DERMESTRIL viene usato generalmente per un trattamento ciclico di 3 settimane (6 applicazioni) seguito da una settimana senza terapia. Durante questa settimana possono manifestarsi sanguinamenti vaginali. Un trattamento continuo, non ciclico, e’ consigliabile in donne isterectomizzate oppure nei casi in cui severi sintomi da carenza estrogenica ricompaiano durante gli intervalli senza terapia. DERMESTRIL dovrebbe essere associato ad un progestinico almeno nelle donne con utero intatto, secondo le indicazioni del medico, per esempio come indicato nel seguente schema: nelle donne con utero intatto si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12-14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia o di un carcinoma dell’endometrio dovuti a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4 – Avvertenze speciali e precauzioni di’mpiego). A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non e’ raccomandata in donne senza utero. Si possono impiegare tre differenti schemi terapeutici: “Ciclico” Dermestril e’ somministrato ciclicamente, con un intervallo di sospensione del trattamento, di solito 21 giorni di trattamento e 7 giorni di sospensione. Il progestinico e’ solitamente somministrato per 12-14 giorni del ciclo; si puo’ verificare sanguinamento nel periodo disospensione. ” Continuo sequenziale “: Dermestril e’ somministrato senza interruzioni. Il progestinico e’ solitamente somministrato per 12-14 giorni durante ogni mese/ciclo di 28 giorni in maniera sequenziale.Si puo’ verificare sanguinamento nel periodo di sospensione. ” Continuo combinato “: Dermestril ed il progestinico sono somministrati ogni giorno senza interruzione. Il trattamento con DERMESTRIL puo’ iniziarein qualsiasi momento nelle donne che non siano gia’ sottoposte ad unaTOS. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con DERMESTRIL; il momento piu’ appropriato per iniziare il trattamento con DERMESTRIL e’ il primo giorno di sanguinamento da sospensione. Le donne che stanno gia’ facendo uso di una terapiacontinua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con DERMESTRIL. MODO DI SOMMINISTRAZIONE: ogni astuccio contiene 8 sistemi terapeutici transdermici (cerotti) confezionati individualmente in bustine. Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto). Ogni cerotto di DERMESTRIL e’ costituito da due parti: il sistema transdermico vero e proprio (contenente il principio attivo) ed un foglio protettivo trasparente avente un rilievo circolare a punti ed un logo bianco. Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte piu’ piccola del foglio protettivo delimitata da una tacca, staccare la parte piu’ grande del foglio protettivo con l’altra mano ed eliminarla. Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto. Applicare il cerotto sulla pelle dei fianchi oppure della regione lombare o addominale tenendo sempre il cerotto, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, tra il pollice e l’indice. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta lasuperficie del cerotto per circa 10 secondi. Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione. La pelle nel luogo dell’applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Per l’applicazione devono essere evitate le parti del corpo che formano grosse pieghe durante i movimenti e le zone corporee dalle quali il cerotto potrebbe staccarsi in seguito a movimenti o sfregamenti. DERMESTRIL non deve essere applicato sul seno. I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede. DERMESTRIL deve essere sostituito due volte alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo. Ad esempio, se la terapia e’ iniziata il lunedi’ o il giovedi’, il cerotto deve essere sostituito rispettivamente il giovedi’ o il lunedi’ successivo. Seguendo scrupolosamente le istruzioni, sopraindicate, il cerotto dovrebbe aderire alla pelle senza problemi per un periodo di 4 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi e’ necessaria la sua sostituzione con un nuovo cerotto. La regolare sostituzione del cerotto dovrebbe avvenire comunque secondo lo schema iniziale. Se nel giorno previsto, per dimenticanza, il cerotto non e’ stato sostituito si deve provvedere al piu’ presto alla sua sostituzione. Si effettuera’ in seguito la regolare applicazione di un nuovo cerotto rispettando le date precedentemente fissate. La mancata assunzione di una o piu’ dosi puo’ aumentare la probabilita’ che si verifichino sanguinamento e rottura da spotting. Applicando correttamente il cerotto, il bagno o la doccia non dovrebbero comportare problemi; tuttavia potrebbe staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna. Se cio’ dovesse succedere dovra’ essere sostituito con uno nuovo. Possibilmente la sauna dovrebbe essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto. I cerotti usati devono essere piegati con la parte adesiva all’interno ed eliminati.
CONSERVAZIONE
DERMESTRIL deve essere conservato, nelle bustine chiuse, a temperatura inferiore a 25 gradi C.
AVVERTENZE
Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualita’ della vita. In tutti i casi un’attenta analisi dei rischi e deibenefici dev’essere eseguita almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi. L’evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura e’ limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne piu’ giovani, tuttavia, il bilancio dei rischi e benefici per queste donne puo’ essere piu’ favorevole che per le donne dieta’ piu’ avanzata. Esame medico e controlli successivi: prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medicoun’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere avvisate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere sotto “cancro al seno”). Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessita’ cliniche del singolo caso. Condizioni che necessitano di un particolare controllo: nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o siastata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi durante il trattamento con DERMESTRIL, in particolare: leiomioma(fibromi uterini) o endometriosi; fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito); fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredita’ di primo grado per carcinoma mammario); ipertensione; epatopatie (es. adenoma epatico); diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare; colelitiasi; emicrania o cefalea (grave); lupus eritematoso sistemico; anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito); epilessia; asma; otosclerosi. Motivi per un’immediata interruzione del trattamento. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: ittero o deterioramento della funzione epatica; aumento significativo della pressione arteriosa; insorgenza dicefalea di tipo emicranico; gravidanza. Iperplasia endometriale e carcinoma: nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di carcinoma aumenta se gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni e’ da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedi paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni ola terapia estro- progestinica combinata continua nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio. Per i cerotti che rilasciano piu’ di 50 mcg al giorno, la sicurezza endometriale dei progestinici aggiunti non e’ stata studiata. Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio. Una stimolazione estrogenica non bilanciata puo’ portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolari residui di endometriosi, percio’ l’aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta ad endometriosi specialmente in caso di endometriosi residua. Cancro della mammella: i dati in generale dimostrano un aumento del rischio di cancro della mammella in donne che seguono una TOS combinata di estro-progestinici combinata o a base di solo estrogeno, dipendente dalla durata di assunzione della TOS. Terapia combinataestro-progestinica: la sperimentazione randomizzata, controllata con placebo, lo studio Women’s Health Initiative (WHI) e una meta-analisi di studi epidemiologici prospettici concordano nel riscontrare un aumento del rischio di cancro della mammella nelle donne che assumono estro-progestinici combinati per la TOS, il quale diventa evidente dopo circa una media di 3 (1-4) anni (vedi Paragrafo 4.8). Terapia a base di soli estrogeni: Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOSdi soli estrogeni. Gli studi osservazionali hanno segnalato principalmente un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro della mammella, che e’ inferiore rispetto a quello riscontrato nelle donne che assumono associazioni di estrogeno- progestinico (vedi sezione paragrafo4.8). I risultati di un’estesa meta-analisi mostrano che dopo la sospensione della terapia il rischio in eccesso diminuira’ con il tempo e il tempo necessario per tornare ai valori di base dipende dalla duratadell’uso precedente della TOS. Quando la TOS e’ stata assunta per piu’ di 5 anni, il rischio puo’ persistere per 10 anni o piu’. La TOS, inparticolare il trattamento estro-progestinico combinato, aumenta la densita’ delle immagini mammografiche, il che puo’ influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno. Cancro dell’ovaioIl cancro dell’ovaio e’ molto piu’ raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta- analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni piu’ progestinici; tale rischio e’ maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, incluso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata puo’ essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso: la TOS e’ associata a un rischio di 1.3 – 3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale evento e’ piu’ probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedi paragrafo 4.8). Le pazienti con un’amamnesi di tromboembolismovenoso o con stati trombofilici noti sono a maggior rischio di TEV e la TOS puo’ aggiungersi a questo rischio.
INTERAZIONI
Il metabolismo di estrogeni (e progestinici) puo’ essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromoP450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprieta’ di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni (e progestinici). I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali. Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici puo’ ridurne l’efficacia e comportare modificazioni nel profilo di sanguinamento uterino.
EFFETTI INDESIDERATI
Piu’ di 700 pazienti sono state trattate con il prodotto durante studi clinici. Circa 10-15% delle pazienti trattate con DERMESTRIL negli studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche le quali erano lievi e transitorie. Tensione mammaria e’ stata riportata nel 20-35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservati nel 10-25% delle pazienti. Reazioni avverse gravi associate all’uso della TOS sono inoltre menzionate nella sezione 4.4 ” Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”. Di seguito si riporta l’elenco delle reazioni avverse, che sono state osservate nelle utilizzatrici di TOS in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs). Infezioni ed infestazioni. Non comune: candidiasi della vagina. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazione di ipersensibilit?. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento o diminuzione del peso corporeo. Disturbi psichiatrici. Non comune: depressione; raro: ansia,diminuzione o aumento della libido. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa; non comune: capogiri; raro: emicrania. Patologie dell’occhio. Non comune: disturbi della vista; raro: intolleranza alle lenti a contatto. Patologie cardiache. Non comune: palpitazioni. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, nausea; non comune:dispepsia; raro: gonfiore, vomito. Patologie epatobiliari. Non comune: patologia della colecisti. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash, prurito; non comune: eritema nodoso, orticaria; raro: irsutismo, acne. Patologie del sistema muscolo scheletrico e deltessuto connettivo. Raro: crampi muscolari. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: metrorragia, sanguinamento uterini/vaginale incluso spotting; non comune: dolore mammario, tensione mammaria; raro: dismenorrea, secrezione vaginale, sindrome premestruale,aumento del volume del seno. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: edema; raro: affaticamento. Il termine MedDra piu’ appropriato e’ utilizzato per descrivere una determinata reazione ed i suoi sinonimi e le relative condizioni. Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di estradiolo (frequenza non nota): tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi) Cancro della mammella^a , tumori benigni e maligni estrogeno-dipendenti, per es. cancro dell’endometrio ^b , cancro dell’ovaio ^c Incremento delle dimensioni dei leiomiomi. Patologie del sistemanervoso. Probabile demenza sopra i 65 anni di eta’ (vedere paragrafo 4.4), Corea, esacerbazione dell’epilessia. Patologie vascolari: ictus ^f Tromboembolismo arterioso, come ad esempio angina e infarto del miocardio^e. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Tromboembolismo venoso ^d , come ad esempio trombosi venosa profonda della gamba, trombosi venosa pelvica e embolia polmonare. Per ulteriori informazioni vedere paragrafi 4.3 e 4.4. Patologie gastrointestinali: pancreatite (in donne con pre-esistente ipertrigliceridemia), malattia da reflusso gastro-esofageo. Patologie epatobiliari. Funzione epatica anormale, talvolta con ittero Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, cloasma, porpora vascolare, angioedema. Reazioni sul sito di applicazione: eritema con e senza prurito. Patologie renali e urinarie: incontinenza urinaria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: mastopatia fibrocistica. Rischio di cancro della mammella: un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono la terapia estro-progestinica combinata per oltre 5 anni. L’aumento di rischio in donne sottoposte ad una terapia a base di solo estrogeno e’ inferiore a quello osservato in donne che utilizzano combinazioni di estro-progestinici. Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedi paragrafo 4.4). Le stime del rischio assoluto sulla base dei risultati dellapiu’ ampia sperimentazione randomizzata controllata con placebo (studio WHI) e della piu’ estesa meta-analisi di studi epidemiologici prospettici sono presentati di seguito. La piu’ estesa meta-analisi di studi epidemiologici prospettici. Cancro dell’endometrio: donne in postmenopausa con utero. Il rischio di cancro endometriale e’ circa 5 su ogni1000 donne con utero che non assumono la TOS. Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non e’ raccomandato perche’ aumenta il rischio di cancro endometriale (vedi paragrafo 4.4). A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi extra diagnosticati in ogni 1000 donne di eta’ tra 50 e 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a basedi soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo puo’ prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study l’uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8 – 1.2)). Cancro dell’ovaio. L’uso di una TOS a base di soli estrogeni o di estro-progestinici e’ stato associato a un lieve aumento del rischio di una diagnosi di cancro dell’ovaio (vedere paragrafo 4.4). Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha riscontrato un aumento del rischio di cancro dell’ovaio nelle donne in trattamento con una TOS rispetto alle donne che non ne avevano mai fatto uso (RR 1,43, IC al 95% 1,31-1,56). Per le donne di eta’ compresa tra 50 e 54 anni che seguono una TOS da 5 anni, si registracirca 1 caso aggiuntivo su 2.000 donne trattate. Nelle donne di eta’ compresa tra 50 e 54 anni che non seguono una TOS, circa 2 donne su 2.000 riceveranno una diagnosi di cancro dell’ovaio nell’arco di 5 anni.Rischio di tromboembolismo venoso La TOS e’ associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3 – 3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. L’occorrenza di un tale evento e’ piu’ probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedi paragrafo 4.4). Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estro-progestinica in eta’ superiore a 60 anni (vedi paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico. L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estro-progestinica e’ associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende ne’ dall’eta’ ne’ dalla durata d’impiego, ma poiche’ il rischio nelle condizioni basali e’ fortemente dipendente dall’eta’, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumentera’ con l’eta’, vediparagrafo 4.4.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: DERMESTRIL non e’ indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con DERMESTRIL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici. Allattamento: DERMESTRIL non e’ indicato durante l’allattamento.
Forma farmaceutica
CEROTTI TRANSDERMICI
Scadenza
24 MESI
Confezionamento
BUSTINA/BUSTA SINGOLA