DENOMINAZIONE
HIZENTRA
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline, umane normali, per somministrazione extravascolare.
PRINCIPI ATTIVI
Immunoglobulina umana normale (SCIg). 1 mL contiene: Immunoglobulina umana normale 200 mg (purezza: almeno 98% e’ immunoglobulina di tipo G(IgG)). Flaconcino: ogni flaconcino da 5 mL di soluzione contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale; ogni flaconcino da 10 mL di soluzione contiene: 2 g di immunoglobulina umana normale; ogni flaconcino da20 mL di soluzione contiene: 4 g di immunoglobulina umana normale; ogni flaconcino da 50 mL di soluzione contiene: 10 g di immunoglobulina umana normale. Siringhe pre-riempite: ogni siringa pre-riempita da 5 mL di soluzione contiene: 1 g di immunoglobulina umana normale; ogni siringa pre-riempita da 10 mL di soluzione contiene: 2 g di immunoglobulina umana normale; ogni siringa pre-riempita da 20 mL di soluzione contiene: 4 g di immunoglobulina umana normale. Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1: 69%; IgG2: 26%; IgG3: 3%;IgG4: 2%. Il contenuto massimo in IgA e’ 50 microgrammi/mL. Prodotto dal plasma di donatori umani. Eccipienti con effetti noti: Hizentra contiene approssimativamente 250 mmol/L (intervallo: 210 -290) di L-prolina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
L-prolina, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH), idrossido di sodio (per l’aggiustamento del pH).
INDICAZIONI
Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (da 0 a 18 anni)in caso di: sindromi da immunodeficienza primaria con alterata produzione di anticorpi (vedere paragrafo 4.4). Sindromi da immunodeficienzasecondaria (SID) in pazienti affetti da infezioni severe o ricorrenti, nei quali il trattamento antimicrobico e’ risultato inefficace e concomprovata insufficienza anticorpale specifica (PSAF)* o livelli di IgG nel siero < di 4g/L. *PSFA = incapacita’ di aumentare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG in risposta agli antigeni polisaccaridici e polipeptidici dei vaccini pneumococcici. Terapia immunomodulante in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni): Hizentra e’ indicato per il trattamento di pazienti affetti da polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP), come terapia di mantenimento dopo stabilizzazione con immunoglobuline per via endovenosa (IVIg).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. (vedere paragrafo 4.4) Pazienti con iperprolinemia tipo I o II. Hizentra non deve essere somministrato per via endovascolare.
POSOLOGIA
Il dosaggio e il regime posologico dipendono dall’indicazione. La terapia deve essere iniziata e monitorata sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento dell’immunodeficienza/CIDP con SCIg. Posologia. Adulti e bambini (0 – 18 anni). Terapia sostitutiva: il medicinale deve essere somministrato per via sottocutanea. Durante la terapia sostitutiva puo’ rendersi necessario personalizzare la dose per ciascun paziente, in base alla risposta clinica e ai livelli sierici minimi di IgG. I regimi posologici riportati di seguito possono considerarsi una linea guida. Il regime posologico deve determinare ilraggiungimento di un livello minimo di IgG (misurato prima dell’infusione successiva) di almeno 6 g/L, o entro il normale intervallo di riferimento per l’eta’ della popolazione. Puo’ essere richiesta una dose di carico di almeno 0,2 – 0,5 g/kg (da 1,0 a 2,5 mL/kg) di peso corporeo, che puo’ essere necessario suddividere in vari giorni. Dopo il raggiungimento di livelli stabili di IgG, somministrare le dosi di mantenimento a intervalli ripetuti, per raggiungere una dose mensile cumulativa dell’ordine di 0,4 – 0,8 g/kg (da 2,0 a 4,0 mL/kg) di peso corporeo. Puo’ essere necessario iniettare ogni singola dose in siti anatomici differenti. Si devono determinare e valutare i livelli minimi, unitamente alla risposta clinica del paziente. A seconda della risposta clinica (es., il tasso di infezione), puo’ essere preso in considerazioneun adattamento della dose e/o dell’intervallo tra una somministrazione e l’altra, allo scopo di raggiungere livelli minimi piu’ alti. Terapia immunomodulante in soggetti con CIDP: la terapia con Hizentra va iniziata una settimana dopo l’ultima infusione di IVIg (immunoglobuline per via endovenosa). La dose sottocutanea raccomandata e’ compresa fra0,2 e 0,4 g/kg di peso corporeo a settimana somministrata in 1 o 2 sessioni per 1 o 2 giorni consecutivi. La dose sottocutanea iniziale puo’ essere una conversione 1: 1 dalla precedente dose di IVIg (calcolatacome dose settimanale). Ad esempio, una dose di 1 g/kg di IVIg somministrata ogni 3 settimane si convertira’ in una dose settimanale di Hizentra di 0,33 g/kg. La dose settimanale puo’ essere frazionata in dosipiu’ piccole e somministrata il numero di volte desiderato per settimana. Per il dosaggio ogni due settimane, raddoppiare la dose settimanale di Hizentra. Per ottenere la risposta clinica desiderata puo’ essere necessario adattare la dose. La risposta clinica individuale del paziente dovrebbe essere il criterio principale per l’adattamento della dose. In caso di peggioramento clinico, la dose puo’ essere aumentata fino alla dose massima settimanale raccomandata di 0,4 g/kg. La terapiadi mantenimento con Hizentra, in pazienti con CIDP, non e’ stata studiata per periodi superiori a 18 mesi. La durata di qualsiasi trattamento oltre i 18 mesi va personalizzato, sulla base della risposta del paziente e al dimostrato bisogno di un trattamento continuato. L’efficacia di Hizentra, rispetto al placebo, e’ stata dimostrata dopo il passaggio da IVIg. Non sono disponibili dati comparativi diretti per Hizentra rispetto alle IVIg. Vedere anche paragrafo 5.1. Popolazione pediatrica: la posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non e’ diversa da quella degli adulti, poiche’ la posologia per ciascuna indicazione e’ stabilita sulla base del peso corporeo e adattata sulla basedell’esito clinico. Hizentra e’ stato valutato in 68 soggetti pediatrici con sindromi da immunodeficienza primaria (PID, primary immunodeficiency disorders ) di eta’ da 2 a <=12 anni e in 57 adolescenti da 12 a <18 anni di eta’. Per raggiungere i livelli sierici di IgG desiderati non sono state necessarie dosi specifiche per la popolazione pediatrica. Hizentra non e’ stato valutato in studi clinici su pazienti pediatrici con CIDP di eta’ inferiore ai 18 anni. Anziani: poiche’ la dose e’ stabilita in base al peso corporeo e adattata sulla base dell’esitoclinico delle condizioni sopra riportate, la dose negli anziani non e’ considerata diversa da quella dei soggetti tra i 18 e i 65 anni di eta’. In studi clinici, Hizentra e’ stato valutato in 13 soggetti con PID di eta’ > 65 anni e non sono stati necessari aggiustamenti specifici della dose per raggiungere i livelli sierici di IgG desiderati. In studi clinici, Hizentra e’ stato valutato in 61 soggetti con CIDP di eta’ > 65 anni e non sono stati necessari aggiustamenti specifici della dose per ottenere l’esito clinico desiderato. Modo di somministrazione: solo per uso sottocutaneo. Trattamento domiciliare: l’infusione sottocutanea per il trattamento domiciliare deve essere iniziata e monitorata da un operatore sanitario esperto nella guida dei pazienti in terapia domiciliare. L’operatore sanitario deve scegliere la modalita’ di infusione appropriata (infusione a spinta manuale o mediante dispositivo), in base alla condizione clinica e alle preferenze del paziente. Possono essere usati dispositivi di infusione appropriati per la somministrazione sottocutanea delle immunoglobuline. Il paziente, o la persona che se ne prende cura, deve essere istruito e formato in merito all’uso dei dispositivi di infusione, alla conservazione di un diario deltrattamento, al riconoscimento di reazioni avverse gravi e alle misure da adottare qualora si manifestino. Hizentra puo’ essere infuso in siti quali addome, coscia, parte superiore del braccio e/o parte laterale dell’anca. E’ possibile utilizzare piu’ di un dispositivo di infusione contemporaneamente. La quantita’ di prodotto infusa in un determinato sito puo’ variare. Nei neonati e nei bambini, il sito di infusionepuo’ essere cambiato ogni 5-15 mL.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Non congelare. Tenere il flaconcino o la confezione della siringa pre-riempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedereparagrafo 6.3.
AVVERTENZE
Tracciabilita’: al fine di migliorare la tracciabilita’ dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Hizentra e’ esclusivamente per uso sottocutaneo. In caso di somministrazione accidentale di Hizentra inun vaso sanguigno, i pazienti possono entrare in stato di shock. La velocita’ di infusione raccomandata, indicata nel paragrafo 4.2, deve essere scrupolosamente rispettata. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per tutta la durata dell’infusione, per evidenziare la comparsa di qualsiasi evento avverso. Determinate reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenzanei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, raramente, nei pazienti precedentemente trattati con un altroprodotto contenente immunoglobulina umana normale o quando il trattamento e’ stato interrotto per piu’ di otto settimane. Le potenziali complicanze possono spesso essere evitate, se ci si assicura che i pazienti: non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale, attraverso una lenta infusione iniziale del prodotto (vedere paragrafo 4.2); siano sottoposti ad attento monitoraggio per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo per tutta la durata dell’infusione. In particolare, i pazienti mai trattati (naive) con immunoglobulina umana normale, i pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto o i pazienti per i quali sia trascorso un lungo intervallo di tempo dall’infusione precedente, devono essere sottoposti a monitoraggio durante la prima infusione e nell’ora successiva la prima infusione, al fine di rilevare i primi segnali di eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno venti minuti dopo lasomministrazione. Sospette reazioni di tipo allergico o anafilattico comportano l’interruzione immediata dell’iniezione. In caso di shock, si deve somministrare il trattamento medico standard. Ipersensibilita’: le vere reazioni allergiche sono rare e possono verificarsi in modo particolare in pazienti con anticorpi anti-IgA, i quali devono essere trattati con particolare cautela. I pazienti con anticorpi anti-IgA, per i quali il trattamento con medicinali a base di IgG per uso sottocutaneo rimane l’unica opzione terapeutica, devono passare alla terapia con Hizentra solo sotto stretta supervisione medica. Raramente, l’immunoglobulina umana normale puo’ indurre un calo della pressione arteriosa, con reazione anafilattica, anche nei pazienti che in precedenza hanno tollerato un trattamento con immunoglobulina umana normale. Tromboembolia: Eventi tromboembolici arteriosi e venosi, compresi infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono stati associati all’uso delle immunoglobuline. Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori di rischio pregressi per gli eventi tromboembolici (ad esempio, eta’ avanzata, ipertensione, diabete mellito eanamnesi di vasculopatia o di episodi trombotici, pazienti con disordini trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti con lunghi periodi diimmobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con patologie che aumentano la viscosita’ ematica). I pazienti devono essere informati sia riguardo ai primi sintomi di eventi tromboembolici, compresi dispnea, dolore e gonfiore di un arto, deficit neurologici focali edolore toracico, sia della necessita’ di contattare immediatamente ilmedico, alla comparsa di tali sintomi. Il livello di idratazione dei pazienti deve essere sufficiente prima dell’uso delle immunoglobuline.Sindrome da meningite asettica (AMS): Casi di AMS sono stati riportati con l’uso di IVIg o SCIg. Solitamente la sindrome fa il suo esordio da diverse ore fino a 2 giorni dopo la terapia con immunoglobulina. LaAMS e’ caratterizzata dai seguenti segni e sintomi: cefalea grave, rigidita’ del collo, sonnolenza, febbre, fotofobia, nausea e vomito. I pazienti che evidenziano segni e sintomi di AMS devono essere sottoposti a un esame neurologico approfondito, comprendente studi del liquor, per escludere altre cause di meningite. La cessazione della terapia con immunoglobulina puo’ portare alla remissione della AMS nel giro di diversi giorni, senza alcuna sequela. Informazioni di sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili: le misure standard per la prevenzione delle infezioni causate dall’uso di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma, riguardo agli specifici marcatori di infezione e l’inclusione di passaggi efficaci di inattivazione o rimozione dei virus nelle fasi di produzione. Cio’ nonostante, in caso di somministrazione di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, il rischio della trasmissione di agenti infettivi non puo’ essere completamente escluso. Cio’ e’ valido anche per virus sconosciutio emergenti e per altri patogeni. Le misure adottate sono considerateefficaci contro i virus provvisti di involucro, quali HIV, HBV e HCV,e contro i virus senza involucro HAV e parvovirus B19. L’esperienza clinica riguardo alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline, e’ sostanzialmente positiva; si presume anche che il contenuto in anticorpi apporti un contributo di rilievo alla sicurezza nei confronti dei virus. Interferenze con analisi sierologiche: Dopo infusione di immunoglobulina, l’aumento transitorio di anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente, puo’ determinare risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche. La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad es., A, B, D, puo’ interferire con alcune analisi sierologiche sugli allo-anticorpi eritrocitari (test di Coombs). Contenuto di sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino/siringa, vale a dire essenzialmente “privo di sodio”. Popolazione pediatrica: per la popolazione pediatrica valgono le stesse avvertenze e precauzioni. Anziani: Per gli anziani valgono le stesse avvertenze e precauzioni.
INTERAZIONI
Vaccini con virus vivi attenuati: la somministrazione di immunoglobuline puo’ ridurre l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella, per un periodo di almeno sei settimane e fino ad un massimo di tre mesi. Dopo la somministrazione di questo medicinale si devono attendere tre mesi prima di somministrare un vaccino contenente virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, la riduzione dell’efficacia del vaccino puo’ persistere fino a un anno. Pertanto, nei pazienti a cui vengono somministrati vaccini contro il morbillo, si raccomanda di controllare il titolo anticorpale. Popolazione pediatrica: per la popolazione pediatrica valgono le stesse interazioni. Popolazione anziana: per la popolazione anziana valgono le stesse interazioni.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: possono verificarsi, occasionalmente, reazioni avverse quali brividi, cefalea, febbre, vomito, reazioniallergiche, nausea, artralgia, ipotensione arteriosa e moderata lombalgia. Raramente, l’immunoglobulina umana normale puo’ indurre una riduzione improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche se il paziente non ha manifestato reazioni di ipersensibilita’ in occasione di somministrazioni precedenti. Reazioni locali in sede di infusione: tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, sensazione di prurito, lividi ed eruzione cutanea. Per informazioni di sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4.4. Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse (ADRs) sono state raccolte in sperimentazioni cliniche con Hizentra da 7 studi di fase III, su pazienti con immunodeficienza primaria (n = 231), 2 studi di fase IV su pazienti con PID (n = 74), 1 studio di fase III (n = 115) e 1 studio di estensione (n = 82) su pazienti con CIDP (totale N = 502 pazienti; 26.646 infusioni). Le ADRs segnalate in questi studi clinici sono riassunte e classificate secondo la classificazione MedDRA, per sistemi e organi (SOC e livello del terminepreferito PT), e la frequenza sotto riportata. La frequenza per paziente o per infusione e’ stata valutata secondo i criteri seguenti: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000) e molto raro (<1/10.000). Per le ADRs spontanee successive alla immissione in commercio, la frequenza di segnalazione e’ categorizzata come non nota. All’interno di ogni gruppodi frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di frequenza. Frequenza delle reazioni avverse da farmaci (ADR) associate a Hizentra, ottenute da studi clinici e di sorveglianza successiva alla immissione in commercio, tasso di segnalazione per paziente oper infusione. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilit?; non nota: reazione anafilattica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: capogiro, emicrania; non comune: tremore (inclusa iperattivit? psicomotoria); non comune: meningite asettica; non nota: sensazione di bruciore. Patologie cardiache. Non comune:tachicardia. Patologie vascolari. Comune: ipertensione; non comune: rossore; non nota: eventi embolici e trombotici. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, dolore addominale; comune: nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; comune: prurito, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore muscoloscheletrico, artralgia; non comune: spasmo muscolare, debolezza muscolare. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazione in sede di infusione; comune: stanchezza (compreso malessere), piressia; comune: dolore toracico, malattia similinfluenzale, dolore; non comune: brividi (inclusa ipotermia); non nota: ulcera insede di infusione. Esami diagnostici. Non comune: creatinina ematica aumentata. Disturbi del sistema immunitario. Raro: ipersensibilit?; non nota: reazione anafilattica. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea; raro: capogiro, emicrania; raro: tremore (inclusa iperattivit? psicomotoria); molto raro: meningite asettica; non nota: sensazione di bruciore. Patologie cardiache. Molto raro: tachicardia. Patologie vascolari. Raro: ipertensione; raro: rossore; non nota: eventi embolici e trombotici. Patologie gastrointestinali. Non comune: diarrea, dolore addominale; raro: nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eruzione cutanea; raro: prurito, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: dolore muscoloscheletrico, artralgia; raro: spasmo muscolare, debolezza muscolare. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazione in sede di infusione; non comune: stanchezza (compreso malessere), piressia; raro: dolore toracico, malattia similinfluenzale, dolore; raro: brividi (inclusa ipotermia); non nota: ulcera in sede di infusione. Esami diagnostici. Raro: creatinina ematica aumentata. Popolazione pediatrica: studi clinici con Hizentra hanno mostrato un profilo di sicurezza generale simile nei pazienti pediatrici e adulti con PID. Hizentra non e’ stato valutato in studi clinici in pazienti pediatrici con CIDP di eta’ inferiore ai 18 anni. Anziani: le stesse reazioni avverse possono manifestarsi negli anziani. Informazioni disponibili dagli studi clinici, mostrano che non ci sono differenze nel profilo di sicurezza tra pazienti con eta’ >= 65 anni e pazienti piu’ giovani. L’utilizzo di Hizentra in pazienti di eta’ >= 65 anni, dopo la immissione in commercio evidenzia un profilo generale di sicurezza simile tra questo gruppo di eta’ ed ipazienti piu’ giovani. Fare riferimento al paragrafo 4.4 per informazioni dettagliate sui fattori di rischio e sul monitoraggio raccomandato. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione dellereazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione delmedicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuodel rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati ottenuti negli studi clinici prospettici, relativiall’uso dell’immunoglobulina umana normale in donne in gravidanza, sono limitati; pertanto, si deve usare cautela in caso di somministrazione di Hizentra durante la gravidanza. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non si devono attendere effetti dannosi sulcorso della gravidanza, sul feto o sul neonato. Il trattamento continuato della donna in gravidanza garantisce immunita’ passiva per il neonato. Allattamento: i dati ottenuti negli studi clinici prospettici, relativi all’uso dell’immunoglobulina umana normale in donne che allattano, sono limitati. Pertanto, si deve usare cautela in caso di somministrazione di Hizentra a donne che allattano con latte materno. L’esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce, comunque, che non si devono attendere effetti dannosi sul neonato. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato. Fertilita’: l’esperienza clinica con leimmunoglobuline suggerisce che non sono da attendersi effetti nocivi sulla fertilita’.
Forma farmaceutica
SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
30 MESI
Confezionamento
FLACONE