DENOMINAZIONE
TRULICITY SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Medicinali usati nel diabete, ipoglicemizzanti, escluse le insuline.
PRINCIPI ATTIVI
Trulicity 0,75 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita contiene 0,75 mg di dulaglutide* in 0,5 mL di soluzione. Trulicity 1,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita contiene 1,5 mg di dulaglutide* in 0,5 mL di soluzione. Trulicity 3 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni penna preriempita contiene 3 mg di dulaglutide* in 0,5 mL di soluzione. Trulicity 4,5 mg soluzione iniettabile in penna preriempita: ogni pennapreriempita contiene 4,5 mg di dulaglutide* in 0,5 mL di soluzione. *prodotta in cellule CHO con la tecnica del DNA ricombinante. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Sodio citrato, acido cidrico, mannitolo, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Diabete mellito tipo 2: Trulicity e’ indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico; come monoterapia quandol’uso di metformina e’ considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni; in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete. Per i risultati degli studi clinici rispetto alle combinazioni, agli effetti sul controllo glicemico e agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
POSOLOGIA
Posologia. Monoterapia: la dose raccomandata e’ di 0,75 mg una volta a settimana. Terapia di associazione: la dose raccomandata e’ di 1,5 mg una volta a settimana. Per popolazioni potenzialmente vulnerabili, puo’ essere presa in considerazione una dose iniziale di 0,75 mg una volta a settimana. Per un ulteriore controllo glicemico, la dose di 1,5 mg puo’ essere aumentata dopo almeno 4 settimane a 3 mg una volta a settimana; la dose di 3 mg puo’ essere aumentata dopo almeno 4 settimanea 4,5 mg una volta a settimana. La massima dose e’ 4,5 mg una volta asettimana. Quando Trulicity viene aggiunto ad una terapia preesistente con metformina e/o pioglitazone, la dose di metformina e/o pioglitazone puo’ essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicity viene aggiunto ad una terapia preesistente con metformina e/o un inibitore del cotrasportatore sodioglucosio 2 (SGLT2i), la dose in corso di metformina e/o SGLT2i puo’ essere mantenuta senza variazioni. Quando Trulicityviene aggiunto alla terapia in corso con una sulfonilurea o con un’insulina, e’ opportuno valutare una riduzione della dose di sulfonilureao di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi4.4 e 4.8). Non e’ necessario automonitorare la glicemia per l’impiego clinico di Trulicity. L’automonitoraggio della glicemia e’ necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolarequando si inizia il trattamento con Trulicity e l’insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina. Dosi dimenticate: se il paziente dimentica di assumere unadose, questa deve essere somministrata il prima possibile se mancano almeno 3 giorni (72 ore) alla successiva dose programmata. Se mancano meno di 3 giorni (72 ore) alla successiva dose programmata, la dose che il paziente ha dimenticato di assumere deve essere saltata e la dosesuccessiva deve essere somministrata il giorno regolarmente programmato. In ogni caso, i pazienti possono poi riprendere la loro regolare programmazione una volta alla settimana. Popolazioni particolari. Anziani: non e’ necessario alcun aggiustamento del dosaggio in relazione all’eta’ (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale: non e’ necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti affetti da compromissione renale lieve, moderata o severa (eGFR da <90 a >=15 mL/min/1,73m^2). L’esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (<15 mL/min/1,73m^2) e’ molto limitata, percio’ l’uso di Trulicity non puo’ essere raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione epatica: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica:la sicurezza e l’efficacia di dulaglutide in bambini e adolescenti dieta’ inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Trulicity deve essere iniettato per via sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Esso non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. La dose puo’ essere somministrata in qualsiasimomento della giornata, indipendentemente dai pasti. Il giorno della somministrazione settimanale puo’ essere cambiato, se necessario, a patto che l’ultima dose sia stata somministrata 3 o piu’ giorni (72 ore)prima.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C – 8 gradi C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Durante l’uso Trulicity puo’ essere conservato non refrigerato fino a un massimo di 14 giorni ad una temperatura non superiore a 30 gradi C.
AVVERTENZE
Tracciabilita’: al fine di migliorare la tracciabilita’ dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Diabete mellito tipo 1 o chetoacidosi diabetica: Dulaglutide non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Dulaglutide non e’ un sostituto dell’insulina. E’ stata segnalata l’insorgenza di chetoacidosi diabetica in pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o di riduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2). Patologia gastrointestinale severa: Dulaglutide non e’ stato studiato in pazienti affetti da patologia gastrointestinale severa, compresa gastroparesi severa, e il suo uso non e’pertanto raccomandato in questi pazienti. Disidratazione: nei pazienti trattati con dulaglutide e’ stata riportata disidratazione che a volte ha causato insufficienza renale acuta o peggioramento della compromissione renale, specialmente all’inizio del trattamento. Molti degli eventi avversi renali segnalati si sono verificati in pazienti che hanno avuto nausea, vomito, diarrea o disidratazione. I pazienti trattati con dulaglutide devono essere informati del potenziale rischio di disidratazione, in particolare in relazione alle reazioni avverse gastrointestinali e devono prendere precauzioni per evitare perdita di liquidi. Pancreatite acuta: l’uso di agonisti recettoriali del GLP-1 e’ statoassociato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Nel corso di studi clinici, la pancreatite acuta e’ stata riportata in associazione adulaglutide (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di dulaglutide deve essere interrotta. Se la pancreatite e’ confermata, il trattamento con dulaglutide non deve essere ripreso. In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, incrementi dei soli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta (vedere paragrafo 4.8). Ipoglicemia I pazienti trattati con dulaglutide in combinazione con una sulfonilurea o conun’insulina possono essere soggetti ad un rischio maggiore di ipoglicemia. Il rischio di ipoglicemia puo’ essere ridotto diminuendo la dosedi sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Contenutodi sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioe’ essenzialmente “senza sodio”.
INTERAZIONI
Dulaglutide ritarda lo svuotamento gastrico ed e’ potenzialmente in grado di influenzare il tasso di assorbimento di medicinali orali assunti in concomitanza. Negli studi clinico-farmacologici descritti di seguito, dosi di dulaglutide fino a 1,5 mg non influiscono in maniera clinicamente rilevante sull’assorbimento dei medicinali orali testati. Per il dosaggio di 4,5 mg, l’assenza di interazioni clinicamente rilevanti e’ stata predetta mediante simulazioni con modelli farmacocinetici su base fisiologica (PBKP). Nei pazienti trattati con dulaglutite in associazione a medicinali orali con un rapido assorbimento gastrointestinale o a rilascio prolungato esiste la possibilita’ di un’alterazionedell’esposizione al medicinale, in particolare all’inizio del trattamento con dulaglutide. Sitagliptin: l’esposizione a sitagliptin non e’ stata influenzata quando co-somministrato con una singola dose di 1,5 mg di dulaglutide. A seguito di co-somministrazione con 2 dosi consecutive di 1,5 mg di dulaglutide, l’ AUC (0-tau) e la C max di sitagliptin sono diminuite di circa il 7,4% e il 23,1% rispettivamente. Il tmax di sitagliptin e’ aumentato di circa 0,5 ore dopo la co-somministrazione con dulaglutide rispetto al solo sitagliptin. Sitagliptin puo’ produrre fino all’80% di inibizione della DPP-4 per un periodo di 24 ore. La cosomministrazione di dulaglutide (1,5 mg) con sitagliptin ha aumentato l’esposizione e la C max di dilaglutide di circa il 38% e il 27%,rispettivamente, e il tmax mediano e’ aumentato di circa 24 ore. Pertanto, dulaglutide ha un elevato grado di protezione contro l’inattivazione della DPP-4 (vedere paragrafo 5.1, Meccanismo d’azione). La maggiore esposizione puo’ aumentare gli effetti di dulaglutide sui livelli di glucosio nel sangue. Paracetamolo: a seguito di una prima dose di 1e 3 mg di dulaglutide, la C max del paracetamolo e’ diminuita del 36%e 50%, rispettivamente, e il tmax mediano e’ stato ritardato (3 e 4 ore, rispettivamente). Dopo la cosomministrazione con un massimo di 3 mg di dulaglutide allo stato stazionario, non vi erano differenze statisticamente significative sulla AUC (0-12), C max o tmax del paracetamolo. Non e’ necessaria una correzione della dose di paracetamolo quandosomministrato con dulaglutide. Atorvastatina: la co-somministrazione di 1,5 mg di dulaglutide con atorvastatina ha diminuito la C max e l’AUC (0-infinito) fino al 70% e 21%, rispettivamente, per atorvastatina e il suo principale metabolita o -idrossiatorvastatina. La t 1/2 mediadi atorvastatina e o -idrossiatorvastatina erano aumentate del 17% e 41%, rispettivamente, dopo somministrazione di dulaglutide. Queste osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non e’ necessario nessun aggiustamento della dose di atorvastatina quando somministrata con dulaglutide. Digossina: dopo la co-somministrazione di digossina allo statostazionario con 2 dosi consecutive di 1,5 mg di dulaglutide, l’esposizione complessiva (AUC tau) e il t max della digossina sono rimasti invariati; la C max e’ diminuita fino al 22%. Non e’ atteso che questo cambiamento possa comportare conseguenze cliniche. Non e’ richiesto alcun aggiustamento della dose di digossina quando somministrata con dulaglutide. Anti-ipertensivi: la co-somministrazione di dosi multiple di 1,5 mg di dulaglutide con lisinopril allo stato stazionario non ha causato variazioni clinicamente rilevanti nella AUC o C max di lisinopril. Sono stati osservati prolungamenti statisticamente significativi delt max di lisinopril di circa 1 ora nei giorni 3 e 24 dello studio. Quando una singola dose di 1,5 mg di dulaglutide e’ stata co-somministrata con metoprololo, l’AUC e la C max del metoprololo sono aumentati del 19% e 32%, rispettivamente. Sebbene il tmax di metoprololo sia statoritardato di 1 ora, questo cambiamento non era statisticamente significativo. Questi cambiamenti non erano clinicamente rilevanti; quindi, non e’ necessario nessun aggiustamento della dose di lisinopril o metoprololo quando somministrati con dulaglutide. Warfarin: a seguito di co-somministrazione di dulaglutide (1,5 mg), l’esposizione di S- e R-warfarin e la C max di R-warfarin sono rimasti invariati, mentre la C max di S-warfarin e’ diminuita del 22%. L’AUC INR e’ aumentato del 2%, che e’ improbabile che sia clinicamente significativo, e non e’ stato osservato alcun effetto sulla risposta del massimo rapporto internazionale normalizzato (INRmax). Il tempo di risposta del rapporto internazionale normalizzato (tINRmax) era ritardato di 6 ore, in linea con il prolungamento del tmax di circa 4 e 6 ore per l’S- e l’R-warfarin, rispettivamente. Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti. Non e’necessario nessun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato insieme a dulaglutide. Contraccettivi orali: la co-somministrazione di dulaglutide (1,5 mg) con un contraccettivo orale (norgestimato0,18 mg/ etinilestradiolo 0,025 mg) non ha influenzato l’esposizione complessiva di norelgestromina ed etinilestradiolo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative nella C max del 26% e del 13% e prolungamenti del tmax di 2 e 0,30 ore per norelgestromina ed etinilestradiolo, rispettivamente. Queste osservazioni non sono clinicamente rilevanti. Non e’ richiesto alcun aggiustamento della dose di contraccettivi orali quando somministrati insieme a dulaglutide. Metformina: a seguito di co-somministrazione di dosi multiple di 1,5 mg di dulaglutide con metformina allo stato stazionario (formula a rilascio immediato [IR]),l’AUC tau di metformina e’ aumentata fino al 15% e la C max e’ diminuita fino al 12%, rispettivamente, senza cambiamenti del tmax. Questi cambiamenti sono in linea con il ritardo dello svuotamento gastrico indotto da dulaglutide e all’interno della variabilita’ della farmacocinetica di metformina e quindi non sono clinicamente rilevanti. Non e’ raccomandato nessun aggiustamento della dose di metformina IRquando somministrato con dulaglutide.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: negli studi di fase 2 e di fase 3completati per supportare la registrazione iniziale di dulaglutide 0,75 mg e 1,5 mg, 4.006 pazienti sono stati esposti a dulaglutide da solo o in combinazione con altri medicinali ipoglicemizzanti. Le reazioniavverse riportate piu’ frequentemente negli studi clinici sono state quelle gastrointestinali, tra cui nausea, vomito e diarrea. In generale, queste reazioni erano di grado lieve o moderato e di natura transitoria. I risultati dello studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari con 4.949 pazienti che sono stati randomizzati a dulaglutide e seguiti per una durata mediana di 5.4 anni sono stati coerenti con questi risultati. Le seguenti reazioni avverse sono state individuate sullabase della valutazione dell’intera durata degli studi clinici di fase2 e di fase 3, dello studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari e delle segnalazioni post- marketing. Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo la terminologia MedDRA sulla base della classificazione per sistemi ed organi e in ordine di frequenza decrescente (molto comune: >= 1/10; comune: >= 1/100, < 1/10, non comune: >= 1/1.000, < 1/100, raro: >= 1/10.000, < 1/1.000, molto raro: < 1/10.000 e nonnota: non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di frequenza. Le frequenze degli eventi sono state calcolate sulla base delle loro incidenze negli studi registrativi di fase 2 e di fase 3. Frequenza delle reazioni avverse di dulaglutide. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilit?;raro: reazione anafilattica^#. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipoglicemia* (quando usato in combinazione con insulina, glimepiride, metformina^? o metformina pi? glimepiride); comune: ipoglicemia* (quando usato in monoterapia o in combinazione con metformina e pioglitazone); non comune: disidratazione. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, diarrea, vomito^?, dolore addominale^?; comune: diminuzione dell’appetito, dispepsia, stipsi, flatulenza, distensione addominale, malattia da reflusso gastroesofageo, eruttazione; raro: pancreatite acuta, svuotamento gastrico ritardato; non nota:ostruzione intestinale non meccanica. Patologie epatobiliari. Non comune: colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: angioedema^#. Patologie generali e condizioni relativealla sede di somministrazione. Comune: affaticamento; non comune: reazioni al sito di iniezione. Esami diagnostici. Comune: tachicardia sinusale, blocco atrioventricolare di primo grado (avb). ^# Dalle segnalazioni post-marketing. * Ipoglicemia sintomatica documentata con glicemia <= 3,9 mmol/L ^(*) Soltanto per la dose di dulaglutide 1,5 mg. Per dulaglutide 0,75 mg, la reazione avversa ha presentato una frequenza pari al gruppo successivo a frequenza piu’ bassa. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Ipoglicemia: quando dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg e’ stata utilizzata in monoterapia o in combinazione con la sola metformina o con metformina e pioglitazone, le incidenze diipoglicemia sintomatica documentata sono state dal 5,9% al 10,9%, i tassi sono stati di 0,14-0,62 eventi/paziente/anno, e non e’ stato segnalato nessun episodio di ipoglicemia severa. Le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg di dulaglutide somministrata in combinazione con una sulfonilurea e metformina sonostate pari, rispettivamente, a 39,0% e 40,3% e i tassi sono risultatidi 1,67 e 1,67 eventi/paziente/anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono state di 0% e 0,7%, e i tassi sono stati di 0,00 e 0,01 eventi/paziente/anno, rispettivamente, per ciascun dosaggio. L’incidenza di ipoglicemia sintomatica documentata alla dose di 1,5 mg di dulaglutide somministrata solo con sulfonilurea e’ stata pari a 11,3% eil tasso e’ stato di 0,90 eventi/paziente/anno e non si sono verificati episodi di ipoglicemia severa. L’incidenza di ipoglicemia sintomatica documentata alla dose di 1,5 mg di dulaglutide somministrata in associazione ad insulina glargine e’ stata pari a 35,3% e il tasso e’ stato di 3,38 eventi/paziente/anno. L’incidenza di eventi di ipoglicemia severa e’ stata pari a 0,7% e il tasso e’ stato di 0,01 eventi/paziente/anno. Quando dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg e’ stata somministrata in combinazione con insulina prandiale, le incidenze sono state, rispettivamente, di 85,3% e 80,0% e i tassi sono stati di 35,66 e31,06 eventi/paziente/anno. Le incidenze di eventi di ipoglicemia severa sono stati di 2,4% e 3,4%, e i tassi sono stati di 0,05 e 0,06 eventi/paziente/anno. In uno studio di fase 3 di 52 settimane, dove dulaglutide alle dosi di 1,5 mg, 3 mg e 4,5 mg e’ stata somministrata in combinazione con metformina, le incidenze di ipoglicemia sintomatica documentata sono state, rispettivamente, di 3,1%, 2,4% e 3,1% e i tassi sono stati di 0,07, 0,05 e 0,07 eventi/pazienti/anno; un episodio di ipoglicemia severa e’ stato segnalato, rispettivamente, con dulaglutide 1,5 mg e 4,5 mg. Reazioni avverse gastrointestinali: la segnalazione cumulativa di eventi gastrointestinali a seguito di terapia fino a 104 settimane con dulaglutide alle dosi di 0,75 mg e 1,5 mg, rispettivamente, ha incluso nausea (12,9% e 21,2%), diarrea (10,7% e 13,7%) e vomito (6,9% e 11,5%). Questi eventi erano generalmente di intensita’ lieveo moderata, mostravano un picco durante le prime 2 settimane di trattamento, e diminuivano rapidamente nelle seguenti 4 settimane, dopo di che la loro frequenza rimaneva relativamente costante. In uno studio di fase 3 con dosi di dulaglutide rispettivamente di 1,5 mg, 3 mg e 4,5mg, le segnalazioni cumulative di eventi gastrointestinali durante le52 settimane hanno incluso nausea (14,2%, 16,1% e 17,3%), diarrea (7,7%, 12,0% e 11,6%) e vomito (6,4%, 9,1% e 10,1%). Negli studi di farmacologia clinica condotti in pazienti con diabete mellito di tipo 2 fino a 6 settimane, la maggior parte degli eventi gastrointestinali sono stati segnalati durante i primi 2-3 giorni dopo la dose iniziale e sono diminuiti con le dosi successive. Pancreatite acuta: l’incidenza di pancreatite acuta negli studi registrativi di fase 2 e 3 e’ stata 0,07% per dulaglutide rispetto a 0,14% per il placebo e 0,19% per comparatori con o senza ulteriore terapia antidiabetica di base. Pancreatite acuta e pancreatite sono state riportate anche nella fase post- marketing. Enzimi pancreatici. Dulaglutide e’ associata con aumenti medi degli enzimi pancreatici (lipasi e/o amilasi pancreatica) dall’11% al 21% (vedere paragrafo 4.4) rispetto al valore basale. In assenza di altri segni e sintomi di pancreatite acuta, aumenti isolati degli enzimi pancreatici non sono predittivi di pancreatite acuta.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati relativi all’uso di dulaglutide in donne in gravidanza non ci sono o sono in quantita’ limitata. Gli studi sugli animalihanno evidenziato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).Pertanto, l’uso di dulaglutide non e’ raccomandato durante la gravidanza. Allattamento al seno: non e’ noto se dulaglutide venga escreto nel latte umano. Non puo’ essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Dulaglutide non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilita’: l’effetto di dulaglutide sulla fertilita’ nell’uomo non e’ noto. Nel ratto, non vi e’ stato alcun effetto diretto sull’accoppiamento o sulla fertilita’ in seguito al trattamento con dulaglutide (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
24 MESI
Confezionamento
PENNA