DENOMINAZIONE
VOLIBRIS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Anti-ipertensivi, altri anti-ipertensivi.
PRINCIPI ATTIVI
Volibris 2,5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene2,5 mg di ambrisentan. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressacontiene circa 92,6 mg di lattosio (come monoidrato) e circa 0,25 mg di lecitina (soia) (E322). Volibris 5 mg compresse rivestite con film:ogni compressa contiene 5 mg di ambrisentan. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene circa 90,3 mg di lattosio (come monoidrato), circa 0,25 mg di lecitina (soia) (E322) e circa 0,11 mg di lacca alluminio rosso allura AC (E129). Volibris 10 mg compresse rivestitecon film: ogni compressa contiene 10 mg di ambrisentan. Eccipiente(i)con effetti noti: ogni compressa contiene circa 85,5 mg di lattosio (come monoidrato), circa 0,25 mg di lecitina (soia) (E322) e circa 0,45mg di lacca alluminio rosso allura AC (E129). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Interno della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Film di rivestimento. Volibris 2,5 mg compresse rivestite con film: alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol, lecitina (soia) (E322). Volibris 5 mg e 10 mg compresse rivestite con film: alcol polivinilico, talco, titanio diossido (E171), macrogol, lecitina (soia) (E322), lacca alluminio rosso allura AC (E129).
INDICAZIONI
Volibris e’ indicato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) nei pazienti adulti nelle classi II e III della classificazione funzionale dell’OMS, ivi incluso il trattamento in combinazione (vedere paragrafo 5.1). La sua efficacia e’ stata dimostrata nei pazienti con PAH idiopatica (IPAH) e nella PAH associata a malattia del tessuto connettivo. Volibris e’ indicato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH) negli adolescenti e bambini (di eta’ compresa tra 8 e 18 anni) nelle classi II e III della classificazione funzionale dell’OMS, ivi incluso il trattamento in combinazione. La sua efficacia e’ stata dimostrata nei pazienti con PAH idiopatica (IPAH), familiare, congenita e nella PAH associata a malattia del tessuto connettivo (vedere paragrafo 5.1).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo, alla soia, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1); gravidanza (vedere paragrafo 4.6); donne in eta’ fertile che non facciano uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.6); compromissione epatica severa (con osenza cirrosi) (vedere paragrafo 4.2); valori basali delle aminotransferasi epatiche (aminotransferasi aspartato (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT)) >3xULN (vedere paragrafi 4.2 e 4.4); fibrosi polmonareidiopatica (IPF), con o senza ipertensione polmonare secondaria (vedere paragrafo 5.1).
POSOLOGIA
La terapia deve essere iniziata da medici esperti nel trattamento della PAH. Posologia. Adulti. Ambrisentan in monoterapia: Volibris deve essere assunto per via orale inizialmente alla dose di 5 mg al giorno che puo’ essere incrementata fino a 10 mg al giorno in funzione della risposta clinica e della tollerabilita’. Ambrisentan in combinazione con tadalafil: Quando utilizzato in associazione con tadalafil, Volibrisdeve essere usato alla dose aumentata a 10 mg una volta al giorno. Nello studio AMBITION, i pazienti hanno ricevuto 5 mg di ambrisentan al giorno per le prime 8 settimane prima dell’aumento della dose a 10 mg,in funzione della tollerabilita’ (vedere paragrafo 5.1). Quando utilizzato con tadalafil, i pazienti hanno iniziato il trattamento con 5 mgdi ambrisentan e 20 mg di tadalafil. In funzione della tollerabilita’la dose di tadalafil e’ stata aumentata a 40 mg dopo 4 settimane e ladose di ambrisentan e’ stata aumentata a 10 mg dopo 8 settimane. Piu’del 90% dei pazienti ha raggiunto questa dose. Le dosi possono anche essere state diminuite in funzione della tollerabilita’. Dati limitatisuggeriscono che una interruzione improvvisa di ambrisentan non e’ associata ad un peggioramento di rimbalzo della PAH. Ambrisentan in associazione con ciclosporina A: negli adulti, quando somministrato contemporaneamente a ciclosporina A, la dose di ambrisentan deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno ed il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Pazienti pediatrici di eta’compresa tra 8 e 18 anni. Ambrisentan in monoterapia o in associazione ad altre terapie per la PAH. Volibris deve essere assunto per via orale in base al regime descritto di seguito. Peso corporeo: >=50 kg; dose giornaliera iniziale: 5 mg; dose giornaliera successiva^a: 10 mg. Peso corporeo: >=35 to <50 kg; dose giornaliera iniziale: 5 mg; dose giornaliera successiva^a: 7.5 mg. Peso corporeo: >=20 to <35 kg; dose giornaliera iniziale: 2,5 mg; dose giornaliera successiva^a: 5 mg. A =indipendenza dalla risposta clinica e dalla tollerabilit? (vedere paragrafo 5.1). Ambrisentan in combinazione con ciclosporina A: nei pazienti pediatrici, quando somministrato contemporaneamente a ciclosporina A, la dose di ambrisentan per i pazienti >=50 kg deve essere limitata a5 mg una volta al giorno o, per i pazienti da >=20 a <50 kg, deve essere limitata a 2,5 mg una volta al giorno. Il paziente deve essere attentamente monitorato (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Popolazioni speciali. Pazienti anziani: nei pazienti di eta’ superiore ai 65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione renale: nei pazienti con compromissione renale non e’ richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). C’e’ una limitata esperienza con ambrisentan in soggetti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min); in questo sottogruppo di pazienti e’ necessario essere cauti nell’iniziare la terapia e porre particolare attenzione nel caso in cui si debba aumentarea 10 mg la dose di ambrisentan. Pazienti con compromissione epatica: ambrisentan non e’ stato studiato in pazienti affetti da compromissione epatica severa (con o senza cirrosi). Poiche’ le principali vie metaboliche di ambrisentan sono la glucuronidazione e l’ossidazione con successiva eliminazione biliare, ci si puo’ attendere che la compromissione epatica porti ad un’incrementata esposizione (C max e AUC) ad ambrisentan. Pertanto ambrisentan non deve essere iniziato in pazienti concompromissione epatica severa, oppure con valori delle aminotransferasi epatiche significativamente elevati dal punto di vista clinico (maggiori di 3 volte rispetto al limite superiore dei valori normali (>3xULN); vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Popolazione pediatrica: la sicurezzae l’efficacia di ambrisentan nei bambini di eta’ inferiore a 8 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati clinici (vedere paragrafo 5.3 in relazione ai dati disponibili su animali giovani). Modo di somministrazione: Volibris e’ per uso orale. Si raccomanda che la compressa venga deglutita intera; essa puo’ essere assunta con o senza cibo. Si raccomanda che la compressa non venga spezzata, rotta o masticata.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Ambrisentan non e’ stato studiato in un numero sufficiente di pazienti per determinare il rapporto rischio/beneficio in pazienti in classe funzionale I della classificazione WHO per la PAH. L’efficacia di ambrisentan in monoterapia non e’ stata determinata nei pazienti in classeIV della classificazione OMS per la PAH. Qualora le condizioni cliniche peggiorino si deve prendere in considerazione la terapia raccomandata per gli stadi severi della malattia (ad es. epoprostenolo). Funzionalita’ epatica: alla PAH sono associate anche anomalie nella funzionalita’ epatica. Con ambrisentan sono stati osservati casi di epatite autoimmune, inclusa possibile esacerbazione di epatite autoimmune latente, danno epatico ed un innalzamento degli enzimi epatici potenzialmentelegato alla terapia (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Pertanto, prima di iniziare una terapia con ambrisentan devono essere valutati i valori delle aminotransferasi (ALT ed AST). Il trattamento con ambrisentan nondeve essere iniziato in pazienti con valori basali di ALT e/o AST >3xULN (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda di effettuare il monitoraggio dei pazienti per i sintomi del danno epatico e, su base mensile, delle ALT e delle AST. Si deve interrompere la terapia con ambrisentan nel caso in cui i pazienti sviluppino un innalzamento sostenuto, inspiegato, clinicamente significativo delle ALT e/o delle AST, oppure quandol’innalzamento di ALT e/o AST sia accompagnato da segni o sintomi di danno epatico (ad esempio ittero). Nei pazienti privi di sintomi clinici di danno epatico o di ittero, dopo la risoluzione delle anomalie epatiche si puo’ prendere in considerazione la ripresa della terapia conambrisentan. Si raccomanda di chiedere consiglio ad un epatologo. Concentrazione di emoglobina: una riduzione nelle concentrazioni di emoglobina ed ematocrito e’ stata messa in relazione con l’utilizzo degli antagonisti dei recettori dell’endotelina (ERA), incluso ambrisentan. La maggior parte di queste riduzioni e’ stata riscontrata durante le prime 4 settimane di trattamento e generalmente in seguito i livelli di emoglobina si sono stabilizzati. La riduzione media rispetto al valorebasale (compreso tra 0,9 e 1,2 g/dL) nelle concentrazioni di emoglobina e’ persistita fino a 4 anni di trattamento con ambrisentan nell’estensione in aperto a lungo termine degli studi clinici pivotal di Fase 3. Nel periodo successivo alla commercializzazione sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusione di sangue (vedere paragrafo 4.8). L’inizio della terapia con ambrisentan non e’ raccomandato nei pazienti con un’anemia clinicamente significativa. Si raccomandadi misurare i livelli di emoglobina e/o ematocrito durante il trattamento con ambrisentan, per esempio dopo 1 mese, dopo 3 mesi ed in seguito periodicamente in accordo con la pratica clinica. Nel caso in cui, dopo aver escluso altre cause, si osservi una diminuzione clinicamentesignificativa nei valori di emoglobina o ematocrito, si deve prenderein considerazione o la riduzione della dose o la sospensione del trattamento. Quando ambrisentan e’ stato somministrato in combinazione contadalafil l’incidenza di anemia e’ aumentata (frequenza dell’evento avverso pari al 15%) rispetto all’incidenza di anemia con ambrisentan etadalafil in monoterapia (7% e 11%, rispettivamente). Ritenzione di liquidi: con l’utilizzo degli ERA, incluso ambrisentan, e’ stato osservato edema periferico. La maggior parte dei casi di edema periferico negli studi clinici condotti con ambrisentan sono stati di severita’ da lieve a moderata, nonostante esso possa comparire con maggiore frequenza e severita’ nei pazienti di eta’ >=65 anni. L’edema periferico e’ stato riportato piu’ frequentemente con l’utilizzo della dose da 10 mg di ambrisentan negli studi clinici a breve termine (vedi paragrafo 4.8). Sono stati riportati casi post-marketing di ritenzione di liquidi verificatisi entro alcune settimane dall’inizio della terapia con ambrisentan e, in alcuni casi, si e’ reso necessario intervenire con un diuretico o con l’ospedalizzazione per il trattamento della ritenzione diliquidi o della compromissione cardiaca scompensata. Se i pazienti hanno un preesistente sovraccarico di liquidi, esso deve essere gestito in maniera clinicamente appropriata prima di iniziare la terapia con ambrisentan. Nel caso in cui durante la terapia con ambrisentan si sviluppi una significativa ritenzione di liquidi, associata o meno ad aumento di peso, devono essere condotti ulteriori accertamenti per determinarne la causa, che sia essa associabile ad ambrisentan o a sottostante insufficienza cardiaca, con la possibile necessita’ di un trattamento specifico o interruzione della terapia con ambrisentan. Quando ambrisentan e’ stato somministrato in combinazione con tadalafil l’incidenza di edema periferico e’ aumentata (frequenza dell’evento avverso parial 45%) rispetto all’incidenza di edema periferico con ambrisentan e tadalafil in monoterapia (38% e 28%, rispettivamente). L’insorgenza diedema periferico e’ stata piu’ elevata nel primo mese dall’inizio deltrattamento. Donne in eta’ fertile: la terapia con Volibris in pazienti di sesso femminile in eta’ fertile non deve essere iniziata prima di accertarsi che il risultato del test di gravidanza sia negativo e che sia stata adottata una pratica di contraccezione efficace. Deve essere consultato un ginecologo in caso di dubbi sul tipo di contraccettivo da consigliare alla singola paziente. Durante il trattamento con ambrisentan si raccomanda di effettuare mensilmente il test di gravidanza(vedi paragrafi 4.3 e 4.6). Malattia polmonare veno-occlusiva: sono stati riportati casi di edema polmonare con prodotti medicinali vasodilatatori, come gli ERA, qualora siano utilizzati in pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva. Di conseguenza, qualora il paziente in trattamento con ambrisentan sviluppi edema polmonare acuto, si deve prendere in considerazione la possibilita’ di una malattia polmonare veno-occlusiva. Uso concomitante di altri medicinali: i pazienti in terapiacon ambrisentan devono essere strettamente monitorati qualora inizinoil trattamento con rifampicina (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Eccipienti. Volibris compresse rivestite con film da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg. Lattosio: questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questomedicinale. Lecitina (soia): questo medicinale contiene lecitina derivata dalla soia. Se un paziente e’ ipersensibile alla soia, ambrisentan non deve essere usato (vedere paragrafo 4.3).
INTERAZIONI
Ambrisentan non inibisce ne’ induce le fasi I o II della metabolizzazione enzimatica dei farmaci alle concentrazioni clinicamente relevantinegli studi non clinici sia in vitro che in vivo; suggerendo un bassopotenziale di ambrisentan nell’alterare il profilo dei farmaci che vengono metabolizzati attraverso queste vie. Il potenziale di ambrisentan nell’indurre l’attivita’ del CYP3A4 e’ stata valutata in volontari sani con risultati che suggeriscono una mancanza di effetto induttivo di ambrisentan sull’isoenzima CYP3A4. Ciclosporina A: allo steady-statela co-somministrazione di ambrisentan e ciclosporina A risulta in un raddoppio dell’esposizione ad ambrisentan nei volontari sani. Cio’ puo’ essere imputabile all’inibizione dei trasportatori e degli enzimi metabolici coinvolti nella farmacocinetica di ambrisentan da parte dellaciclosporina A. Quindi, quando somministrato contemporaneamente a ciclosporina A, la dose di ambrisentan nei pazienti adulti o pediatrici di peso corporeo >=50 kg deve essere limitata a 5 mg una volta al giorno; nei pazienti pediatrici di peso corporeo da >=20 a <50 kg la dose deve essere limitata a 2,5 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2). Dosi multiple di ambrisentan non hanno effetto sull’esposizione alla ciclosporina A e non si raccomanda alcun aggiustamento della dose diciclosporina A. Rifampicina: nei volontari sani la co-somministrazione di rifampicina (un inibitore del polipeptide trasportatore di anioniorganici [OATP], un forte induttore del CYP3A e del 2C19, e induttoredella P-gp e della uridina-glucuronosiltransferasi [UGTs]) era associata ad un transitorio incremento (di circa 2 volte) dell’esposizione ad ambrisentan a seguito delle prime dosi somministrate. Tuttavia, entro l’ottavo giorno, la somministrazione di rifampicina allo steady state non ha determinato effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione ad ambrisentan. I pazienti in terapia con ambrisentan devono essere strettamente monitorati qualora inizino il trattamento con rifampicina (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Inibitori della fosfodiesterasi: la co-somministrazione di ambrisentan con un inibitore della fosfodiesterasi, osildenafil o tadalafil (entrambi substrati del CYP3A4) nei volontari sani non ha causato variazioni significative della farmacocinetica dell’inibitore della fosfodiesterasi o di ambrisentan (vedere paragrafo 5.2). Altri trattamenti mirati per la PAH: l’efficacia e la sicurezza di ambrisentan quando viene somministrato contemporaneamente ad altri trattamenti per la PAH (ad esempio prostanoidi e stimolatori della guanilato ciclasi solubile) non sono state studiate in modo specifico in studi clinici controllati (vedere paragrafo 5.1). Non sono attese interazioni tra ambrisentan e gli stimolatori della guanilato ciclasi solubile o con i prostanoidi sulla base dei dati noti di biotrasformazione (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non sono stati condotti studi specifici di interazione con questi medicinali. Di conseguenza, si raccomanda di usare cautela in caso di co-somministrazione. Contraccettivi orali: in uno studio clinico condotto su volontari sani, ambrisentan alla dose di 10 mg una volta al giorno, allo steady state, non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di una singola dose di etinilestradiolo e noretindrone, componenti di un contraccettivo orale diassociazione (vedere paragrafo 5.2). Sulla base di questo studio di farmacocinetica, non ci si attende che ambrisentan influenzi in modo significativo l’esposizione a contraccettivi a base di estrogeni o progestinici. Warfarin: in uno studio condotto su volontari sani ambrisentan allo steady-state non ha evidenziato effetti sulla farmacocinetica ne’ sull’attivita’ anti-coagulante di warfarin (vedere paragrafo 5.2). Neppure warfarin ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ambrisentan. Inoltre, nei pazienti, ambrisentan non ha complessivamente avuto effetti sulla dose settimanale, sul Tempo di Protrombina (PT) e sull’International Normalized Ratio (INR) di un anticoagulante tipo warfarin. Ketoconazolo: La somministrazione di ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) allo steady state non provoca un incremento clinicamente significativo dell’esposizione ad ambrisentan (vedere paragrafo 5.2). Effetto di ambrisentan sui trasportatori di xenobiotici: in vitro, ambrisentan non ha effetto inibitorio sui trasportatori umani a concentrazioni clinicamente rilevanti, inclusi la P-glicoproteina (Pgp), la proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), l’isoforma 2 della proteina di resistenza multifarmaco (MRP2), la pompa che esporta i sali biliari (BSEP), i polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP1B1 e OATP1B3) e il co-trasportatore sodio-taurocolato(NTCP). Ambrisentan e’ un substrato per il trasporto, mediato dalla Pgp. Gli studi in vitro negli epatociti di ratto hanno dimostrato ancheche ambrisentan non induce l’espressione delle proteine Pgp, BSEP o MRP2. Nei volontari sani la somministrazione di ambrisentan allo steadystate non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocineticadi una singola dose di digossina, che e’ un substrato della Pgp (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: edema periferico (37%) e cefalea (28%) erano le piu’ comuni reazioni avverse osservate con ambrisentan.La dose piu’ elevata (10 mg) e’ stata associata con una maggiore incidenza di queste reazioni avverse, e l’edema periferico tendeva ad essere piu’ severo nei pazienti >=65 anni negli studi clinici a breve termine (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse gravi associate all’uso di ambrisentan includono anemia (diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito) ed epatotossicita’. Riduzione delle concentrazionidi emoglobina e dell’ematocrito (10%) sono state associate agli ERA, tra cui ambrisentan. La maggior parte di queste diminuzioni sono staterilevate durante le prime 4 settimane di trattamento e l’emoglobina si e’ generalmente stabilizzata in seguito (vedere paragrafo 4.4). Con ambrisentan sono stati osservati alti livelli degli enzimi epatici (2%), lesioni epatiche ed epatite autoimmune (ivi compresa la riacutizzazione della malattia sottostante) (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Elenco delle reazioni avverse. Le frequenze sono definite come: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>=1/1.000, < 1/100);raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (chenon puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza riflette la piu’ alta dose di ambrisentan. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita’. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anaemia (emoglobina ridotta, ematocrito ridotto)1. Disturbi del sistema immunitario. Comune: reazione di ipersensibilit? (ad es. Angioedema, eruzione cutanea, prurito). Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea (compresa cefalea sinusale, emicrania)2, capogiri. Patologie dell’occhio. Comune: visione annebbiata, compromissione della visione. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Comune: tinnito3; non comune: improvvisa perdita dell’udito3. Patologie cardiache. Molto comune: palpitazioni; comune: insufficienza cardiaca4. Patologie vascolari. Molto comune: vampate5; comune: ipotensione, sincope. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea6, congestione delle vie respiratorie superiori (ad es. Nasale, dei seni paranasali)7, nasofaringite7; comune: epistassi, rinite7, sinusite7. Patologie gastrointestinali.molto comune: nausea, diarrea, vomito5; comune: dolore addominale, stipsi. Patologie epatobiliari. Comune: aumento delle transaminasi epatiche; non comune: danno epatico (vedere paragrafo 4.4), epatite autoimmune (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea8. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema periferico, ritenzione di liquidi, dolore o fastidio al torace5, affaticamento; comune: astenia. ^1 Vedere paragrafo “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”. ^2 La frequenza della cefalea e’ maggiore con ambrisentan 10 mg. ^3 I casi sono stati osservati solo in uno studio clinico controllato con placebo di ambrisentan in combinazione con tadalafil. ^4 Molti dei casi riportati di insufficienza cardiaca erano associati a ritenzione di liquidi. ^5 Le frequenze sono state osservate in uno studio clinico controllato con placebo di ambrisentan in combinazione con tadalafil. Una minore incidenza e’ stata osservata con ambrisentan in monoterapia. ^6 Poco dopo l’inizio della terapia con ambrisentansono stati riportati casi di peggioramento della dispnea di eziologianon definita. ^7 L’incidenza della congestione nasale durante la terapia con ambrisentan era correlata alla dose. ^8 L’eruzione comprende eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione papulare ed eruzione pruriginosa. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Diminuzione dell’emoglobina: nel periodo successivo alla commercializzazione, sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusione di sangue (vedere paragrafo 4.4). La frequenza della diminuzione deivalori di emoglobina (anemia) e’ stata maggiore con ambrisentan 10 mg. Trasversalmente agli studi clinici di Fase 3 controllati con placeboa 12 settimane, le concentrazioni medie di emoglobina diminuivano neipazienti del gruppo ambrisentan ed erano osservate gia’ dopo 4 settimane (diminuzione di 0,83 g/dL); le variazioni medie dal basale sembravano stabilizzarsi nelle 8 settimane seguenti. In un totale di 17 pazienti (6,5%) trattati con ambrisentan e’ stata osservata una diminuzionenei valori di emoglobina >=15% rispetto al valore basale e che cadevaal di sotto del limite inferiore del normale). Popolazione pediatrica: la sicurezza di ambrisentan nei pazienti pediatrici con PAH di eta’ compresa tra 8 e 18 anni e’ stata valutata in 41 pazienti in trattamento con ambrisentan 2,5 mg o 5 mg una volta al giorno (gruppo a bassa dose) o ambrisentan 2,5 mg o 5 mg una volta al giorno titolato a 5 mg, 7,5 mg, o 10 mg in base al peso corporeo (gruppo ad alta dose) da soloo in combinazione con altri medicinali per PAH per 24 settimane in uno studio in aperto di Fase 2b. La sicurezza e’ stata ulteriormente valutata in uno studio di estensione a lungo termine in corso in 38 dei 41 soggetti. Le reazioni avverse osservate, valutate come correlate all’ambrisentan, erano coerenti con quelle osservate in studi controllatisu pazienti adulti, con cefalea (15%, 6/41 soggetti durante le 24 settimane dello studio in aperto di Fase 2b e 8%, 3/38 soggetti durante lo studio di estensione a lungo termine) e congestione nasale (8%, 3/41soggetti durante le 24 settimane dello studio in aperto di Fase 2b) che si verificavano piu’ comunemente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quantopermette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne in eta’ fertile: la terapia con ambrisentan in pazienti di sessfemminile in eta’ fertile non deve essere iniziata prima di accertarsi che il risultato del test di gravidanza sia negativo e che sia stataadottata una pratica di contraccezione efficace. Durante il trattamento con ambrisentan si raccomanda di effettuare ogni mese il test di gravidanza. Gravidanza: ambrisentan e’ controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Gli studi sugli animali hanno dimostrato che ambrisentan e’ teratogeno. Non c’e’ esperienza sull’uomo. Le donne che devono assumere ambrisentan devono essere avvertite del rischio di danni al feto e in caso di gravidanza devono iniziare una terapia alternativa(vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Allattamento: non e’ noto se ambrisentan sia escreto nel latte materno. L’escrezione di ambrisentan nel latte non e’ stata studiata nell’animale. Pertanto l’allattamento con latte materno e’ controindicato nelle pazienti che assumono ambrisentan (vedere paragrafo 4.3). Fertilita’ maschile: lo sviluppo di atrofia dei tubuli dei testicoli negli animali di sesso maschile e’ stata messa in correlazione alla somministrazione cronica degli ERA, incluso ambrisentan (vedere paragrafo 5.3). Sebbene nello studio ARIES-E non sia stata trovata alcuna chiara evidenza di un effetto dannoso sulla contadegli spermatozoi a seguito della esposizione a lungo termine di ambrisentan, la somministrazione cronica di ambrisentan e’ stata associatacon i cambiamenti nei marcatori della spermatogenesi. Sono stati osservati una diminuzione della concentrazione plasmatica di Inibina-B ed un aumento della concentrazione plasmatica di FSH. Non e’ noto l’effetto sulla fertilita’ nell’uomo ma non si puo’ escludere un deterioramento della spermatogenesi. La somministrazione cronica di ambrisentan non e’ stata associata ad un cambiamento nel testosterone plasmatico negli studi clinici.
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
60 MESI
Confezionamento
BLISTER