DENOMINAZIONE
XYREM 500 MG/ML SOLUZIONE ORALE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Medicinali del sistema nervoso.
PRINCIPI ATTIVI
Ciascun ml di soluzione contiene 500 mg di sodio oxibato.
ECCIPIENTI
Acqua depurata, acido malico per la correzione del pH, sodio idrossido per la correzione del pH.
INDICAZIONI
Trattamento della narcolessia con cataplessia in pazienti adulti.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con depressione maggiore. Pazienti con deficit di succinico semialdeide deidrogenasi. Pazienti in trattamento con oppioidi o barbiturici.
POSOLOGIA
La terapia deve essere iniziata e mantenuta sotto il controllo di un medico specialista nel trattamento dei disturbi del sonno. Posologia. La dose iniziale raccomandata e’ di 4,5 g/die suddivisa in due dosi uguali da 2,25 g/dose. La dose deve essere aumentata gradualmente in base all’efficacia ed alla tollerabilita’ fino ad un massimo di 9 g/die suddiviso in due dosi uguali da 4,5 g/dose tramite incrementi o decrementi della dose di 1,5 g/die (ad esempio 0,75 g/dose). Si raccomanda difar trascorrere un minimo di uno-due settimane tra un incremento di dosaggio e l’altro. La dose di 9 g/die non deve essere superata a causadella possibile comparsa di sintomi gravi a dosaggi di 18 g/die o superiori. Non devono essere somministrate dosi unitarie di 4,5 g a meno che tale dosaggio non sia stato preventivamente titolato sul singolo paziente. Se il sodio oxibato e il valproato sono utilizzati contemporaneamente, e’ raccomandata una riduzione della dose di sodio oxibato del 20%. La dose iniziale raccomandata per il sodio oxibato, quando usato in associazione a valproato, e’ di 3,6 g/die somministrati per via orale in due dosi equamente divise di approssimativamente 1,8 g. Se e’ richiesto l’uso concomitante, la risposta del paziente e la tollerabilita’ devono essere monitorate e la dose deve essere adattata di conseguenza. Interruzione del trattamento con il medicinale. Gli effetti dovuti all’interruzione della somministrazione di sodio oxibato non sono stati sistematicamente valutati in studi clinici controllati. Se il paziente ha interrotto il trattamento con il medicinale da piu’ di 14 giorni consecutivi, si deve ricominciare la titolazione dalla dose piu’ bassa. Popolazioni speciali. Anziani. Durante l’assunzione di sodio oxibato i pazienti anziani devono essere sottoposti ad un attento controllo per rilevare una compromissione della funzione motoria e/o cognitiva. Compromissione epatica. La dose iniziale deve essere dimezzata in tutti i pazienti con compromissione epatica e la risposta agli incrementi posologici deve essere monitorata attentamente. Danno renale. Tutti i pazienti con danno renale devono seguire un regime che riduca l’apporto di sodio. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia delsodio oxibato nei bambini e negli adolescenti di eta’ compresa tra i 0 e i 18 anni non e’ stata stabilita. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Il medicinale deve essere assunto per via orale al momento di coricarsi e di nuovo tra 2,5 e 4 ore piu’ tardi. Si raccomanda di preparare entrambe le dosi del farmaco nello stesso momento prima di andare a letto. Il farmaco e’ fornito per essere usato con una siringa graduata di misurazione e due bicchieri dosatori da 90 ml con tappo a prova di bambino. Ogni dose esatta del medicinale deve essere preparata nel bicchiere dosatore e diluita con 60 ml di acqua prima dell’ingestione. Poiche’ il cibo riduce significativamente la biodisponibilita’ del sodio oxibato, i pazienti devono mangiare almeno alcune ore (2 – 3) prima di assumere la prima dose del farmaco al momento di coricarsi. I pazienti devono mantenere sempre lo stesso intervallo di tempo tra l’assunzione ed i pasti. Le dosi devono essere assunte entro 24 ore dalla preparazione, altrimenti devono essere gettate.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
AVVERTENZE
Il farmaco puo’ potenzialmente indurre depressione respiratoria Depressione respiratoria e del SNC Il sodio oxibato puo’ anche potenzialmente indurre depressione respiratoria. Apnea e depressione respiratoria sono state osservate in un soggetto sano a digiuno dopo una singola assunzione di 4,5 g (due volte la dose iniziale raccomandata). I pazienti devono essere interrogati riguardo ai segni di depressione del sistema nervoso centrale (SNC) o respiratoria. Particolare cautela deve essere osservata nei pazienti con un disturbo respiratorio sottostante. Acausa del piu’ alto rischio di apnea durante il sonno, i pazienti conun BMI>= 40 kg/m^2 devono essere controllati attentamente quando assumono sodio oxibato. All’incirca l’80% dei pazienti trattati con sodio oxibato durante gli studi clinici hanno mantenuto l’uso di uno stimolante del SNC. Non e’ noto se questo influenza la respirazione durante la notte. Prima di aumentare la dose di sodio oxibato, il medico deve essere consapevole che fino al 50% dei pazienti con narcolessia manifesta apnea durante il sonno. Benzodiazepine. Data la possibilita’ di aumentare il rischio di depressione respiratoria, l’uso concomitante di benzodiazepine e sodio oxibato deve essere evitato. Alcol e depressori del SNC. L’uso combinato di alcol o qualsiasi altro medicinale ad azione deprimente sul SNC con sodio oxibato puo’ risultare in un potenziamento degli effetti depressori del sodio oxibato sul SNC come puo’ far aumentare il rischio di depressione respiratoria. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di evitare l’uso di alcol in associazione con sodio oxibato. Inibitori della gamma idrossibutirrato(GHB)deidrogenasi. Si richiede cautela nei pazienti trattati in concomitanza con valproato o altri inibitori della GHB deidrogenasi poiche’ sono state osservate interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche quando il sodio oxibato e’ somministrato contemporaneamente con valproato. Se e’ richiesto l’uso concomitante, deve essere considerato un aggiustamento della dose. Inoltre, la risposta del paziente e la tollerabilita’ devono essere attentamente monitorate e la dose deve essere adattata di conseguenza. Topiramato. Vi sono osservazioni cliniche di coma e di aumento della concentrazione di GHB nel plasma dopo la co-somministrazione di sodio oxibato e topiramato. Pertanto, i pazienti devono essere avvertitidi evitare l’uso di topiramato in associazione con sodio oxibato. Potenziale abuso e dipendenza. Il principio attivo del medicinale e’ il sodio oxibato, il quale e’ il sale sodico del GHB, una sostanza attiva ad azione deprimente sul SNC con un ben noto potenziale di abuso. Prima del trattamento il medico deve valutare i pazienti con anamnesi positiva o predisposizione all’abuso di farmaci. I pazienti devono essere controllati periodicamente ed in caso di sospetto abuso deve essere interrotto il trattamento con sodio oxibato. Sono stati riportati casi di dipendenza a seguito di uso illecito di GHB a frequenti dosi ripetute (da 18 a 250 g/die) in eccesso rispetto all’intervallo di dosi terapeutiche. Sebbene non ci sia alcuna chiara evidenza di insorgenza delladipendenza nei pazienti che assumono sodio oxibato a dosaggi terapeutici, questa possibilita’ non puo’ essere esclusa. Pazienti con porfiria Il sodio oxibato e’ considerato pericoloso nei pazienti con porfiriapoiche’ ha dimostrato di essere porfirogenico in animali o in sistemiin vitro . Eventi neuropsichiatrici I pazienti possono manifestare confusione durante il trattamento con sodio oxibato. Se cio’ dovesse verificarsi, dovranno essere sottoposti ad una valutazione complessiva e dovra’ essere considerato un appropriato intervento su base individuale. Altri eventi neuropsichiatrici includono ansia, psicosi, paranoia, allucinazioni ed agitazione. Il verificarsi di disturbi del pensiero tra cui pensieri di commettere atti violenti (compreso far del male agli altri) e/o di anormalita’ comportamentali quando i pazienti sono trattati con sodio oxibato richiede un’attenta ed immediata valutazione. La comparsa di depressione nei pazienti in trattamento con sodio oxibato richiede un’attenta ed immediata valutazione. Pazienti con storia pregressa di malattie depressive e/o tentativi di suicidio devono essere seguiti con particolare attenzione per quanto riguarda l’insorgenza di sintomi depressivi durante l’assunzione di sodio oxibato. L’uso delfarmaco e’ controindicato nella depressione maggiore. Se un paziente manifesta incontinenza urinaria o fecale durante la terapia con sodio oxibato, il medico deve considerare l’opportunita’ di eseguire accertamenti per escludere eziologie sottostanti. Durante gli studi clinici, nei pazienti trattati con sodio oxibato sono stati riportati casi di sonnambulismo. Non e’ chiaro se alcuni o tutti gli episodi corrispondono a vero sonnambulismo (una parasonnia che insorge durante il sonno non-REM) o ad un qualsiasi altro disturbo medico specifico. Ai pazienti che manifestano sonnambulismo deve essere ricordato il rischio di lesione o di autolesionismo. Pertanto, episodi di sonnambulismo devono essere valutati attentamente e devono essere presi in considerazione i dovuti provvedimenti. Apporto di sodio I pazienti che assumono sodio oxibato avranno un apporto aggiuntivo quotidiano di sodio compreso in un intervallo tra 0,82 g (per una dose di 4,5 g/die del medicinale) e 1,6g (per una dose di 9 g/die del farmaco). Un regime finalizzato alla riduzione dell’apporto di sodio deve essere tenuto in debita considerazione nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca, ipertensione o compromissione della funzionalita’ renale. Anziani. L’esperienzanell’uso di sodio oxibato negli anziani e’ molto limitata. Pertanto, durante l’assunzione di sodio oxibato, i pazienti anziani devono essere sottoposti ad un attento controllo per rilevare una compromissione della funzionalita’ motoria e/o cognitiva. Pazienti epilettici. Sono state osservate crisi epilettiche in pazienti trattati con sodio oxibato. Nei pazienti con epilessia, la sicurezza e l’efficacia del sodio oxibato non sono state dimostrate e pertanto l’uso in questi pazienti none’ raccomandato. Effetto rebound e sindrome da astinenza. Gli effettidovuti all’interruzione del trattamento con sodio oxibato non sono stati sistematicamente valutati in studi clinici controllati. In alcuni pazienti la cataplessia puo’ ripresentarsi con una maggiore frequenza a seguito della sospensione della terapia con sodio oxibato; cio’ puo’tuttavia essere dovuto alla normale variabilita’ della patologia.
INTERAZIONI
L’uso combinato di alcol con sodio oxibato, puo’ potenziare gli effetti depressori del sodio oxibato sul sistema nervoso centrale. Pertantoi pazienti devono essere avvertiti di evitare l’uso di qualsiasi bevanda alcolica in associazione con sodio oxibato. Il sodio oxibato non deve essere usato in combinazione con sedativi ipnotici o altri depressori del SNC. Sedativi ipnotici. Studi di interazione farmacologica in adulti sani con sodio oxibato (dose singola di 2,25 g) e lorazepam (dose singola di 2 mg) e zolpidem tartrato (dose singola di 5 mg) non hanno dimostrato alcuna interazione farmacocinetica. Dopo la somministrazione concomitante di sodio oxibato (2,25 g) e lorazepam (2 mg) e’ stato osservato un aumento della sonnolenza. Non e’ stata valutata l’interazione farmacodinamica con zolpidem. Quando dosi piu’ alte fino a 9 g/die di sodio oxibato vengono associate a dosi piu’ alte di ipnotici (all’interno dell’intervallo delle dosi raccomandate) non possono essereescluse interazioni farmacodinamiche associate a sintomi di depressione del SNC e/o depressione respiratoria. Tramadolo. Uno studio di interazione farmacologica in adulti sani con sodio oxibato (dose singola di 2,25 g) e tramadolo (dose singola di 100 mg) non ha dimostrato alcuna interazionefarmacocinetica/farmacodinamica. Quando dosi piu’ alte fino a 9 g/die di sodio oxibato vengono associate a dosi piu’ alte di oppioidi (all’interno dell’intervallo delle dosi raccomandate) non possono essere escluse interazioni farmacodinamiche associate ai sintomi didepressione del SNC e/o depressione respiratoria. Antidepressivi. Studi di interazione farmacologica in adulti sani non hanno dimostrato alcuna interazione farmacocinetica tra sodio oxibato (dose singola di 2,25 g) e gli antidepressivi protriptilina cloridrato (dose singola di 10 mg) e duloxetina (60 mg allo stato stazionario). Nessun effetto addizionale sulla sonnolenza e’ stato osservato quando sono state confrontate le dosi singole di sodio oxibato da solo (2,25 g) e sodio oxibato (2,25 g) in associazione alla duloxetina (60 mg allo stato stazionario). Nel trattamento della cataplessia sono stati usati farmaci antidepressivi. Non si puo’ escludere un possibile effetto additivo tra antidepressivi e sodio oxibato. La percentuale di reazioni avverse e’ risultata aumentata nei casi in cui il sodio oxibato veniva somministrato contemporaneamente con antidepressivi triciclici. Modafinil. Uno studio di interazione in adulti sani non ha dimostrato alcuna interazione farmacocinetica tra il sodio oxibato (dose singola di 4,5 g) e modafinil (dose singola di 200 mg). Durante studi clinici nella narcolessia, il sodio oxibato e’ stato somministrato contemporaneamente con medicinalistimolanti del SNC circa nell’80% dei pazienti. Non e’ noto se questoabbia avuto effetto sulla respirazione durante la notte. Omeprazolo. La somministrazione contemporanea di omeprazolo non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di sodio oxibato. La dosedi sodio oxibato non richiede pertanto aggiustamenti quando viene somministrato contemporaneamente con inibitori della pompa protonica. Ibuprofene. Studi di interazione farmacologica in adulti sani hanno dimostrato che non vi sono interazioni farmacocinetiche tra sodio oxibato eibuprofene. Diclofenac. Studi di interazione farmacologica in adulti sani hanno dimostrato che non vi e’ alcuna interazione farmacocineticatra sodio oxibato e diclofenac. Come misurato mediante test psicometrici, la somministrazione contemporanea di sodio oxibato e diclofenac in volontari sani ha ridotto il deficit dell’attenzione causato dalla somministrazione di Xyrem da solo. Inibitori della GHB deidrogenasi. Poiche’ il sodio oxibato e’ metabolizzato dalla GHB deidrogenasi, esisteun rischio potenziale di interazione con i medicinali che stimolano oinibiscono questo enzima (ad esempio valproato, fenitoina o etosuccimide). La co-somministrazione di sodio oxibato (6 g al giorno) e valproato (1250 mg al giorno) ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica al sodio oxibato approssimativamente del 25% e nessun cambiamento significativo della C max. Non e’ stato osservato alcun effetto sulla farmacocinetica del valproato. Gli effetti farmacodinamici che ne risultano, inclusa una maggiore compromissione della funzione cognitivae sonnolenza, erano maggiori nella co-somministrazione rispetto a quelli osservati con entrambi i farmaci da soli. Se e’ richiesto l’uso concomitante, la risposta del paziente e la tollerabilita’ devono esseremonitorati e deve essere effettuato un aggiustamento della dose se richiesto. Topiramato. Non si escludono possibili interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche qualora il sodio oxibato venga usato in concomitanza con topiramato, dal momento che, in pazienti in cui il sodio oxibato e’ usato in concomitanza con topiramato, sono state riportate osservazioni cliniche di coma e di aumento della concentrazione di GHBnel plasma. Studi in vitro con un pool di microsomi del fegato umano indicano che il sodio oxibato non inibisce significativamente l’attivita’ degli isoenzimi umani.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse riportate piu’ comunemente sono capogiro, nausea e cefalea, tutte comparse in una percentuale compresa tra il 10% e il 20% dei pazienti. Le piu’ gravi rezioni avverse sono tentato suicidio, psicosi, depressione respiratoriae convulsioni. L’efficacia e la sicurezza del sodio oxibato nel trattamento dei sintomi della narcolessia sono state stabilite in quattro studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli condotti in pazienti affetti da narcolessia con cataplessia ad eccezione di uno studio in cui la cataplessia non era richiesta per l’arruolamento. Due studi di fase 3 e uno studio di fase 2 in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllati con placebo sonostati condotti per la valutazione dell’indicazione del sodio oxibato per la fibromialgia. In aggiunta, studi randomizzati, in doppio cieco,controllati con placebo, di interazione crociata farmaco-farmaco con ibuprofene, diclofenac e valproato sono stati effettuati in soggetti sani. In aggiunta alle reazioni avverse riportate durante gli studi clinici, sono state riportate reazioni avverse nell’esperienza post-marketing. Non e’ sempre possibile stimare in modo affidabile la frequenza della loro incidenza nella popolazione da trattare. Elenco riassuntivodelle reazioni avverse. Gli effetti indesiderati sono elencati in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. Frequenza stimata: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000,< 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla basedei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravita’ decrescente. Infezioni ed infestazioni. Comune: nasofaringite, sinusite. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita’. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia, riduzione dell’appetito; non nota: disidratazione, aumento dell’appetito. Disturbi psichiatrici.Comune: depressione, cataplessia, ansia, sogni anormali, stato confusionale, disorientamento, incubi, sonnambulismo, disturbi del sonno, insonnia, insonnia intermedia, nervosismo; non comune: tentato suicidio,psicosi, paranoia, allucinazioni, pensiero anormale, agitazione, insonnia iniziale; non nota: idea suicida, ideazione omicida, aggressione,umore euforico, disturbo dell’alimentazione correlato al sonno, attacchi di panico, mania / disturbo bipolare, delirio, bruxismo, irritabilita’ e libido aumentata. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiro, cefalea; comune: paralisi del sonno, sonnolenza, tremore, disturbo dell’equilibrio, disturbo dell’attenzione, ipoestesia, parestesia, sedazione, disgeusia; non comune: mioclono, amnesia, sindrome delle gambe senza riposo; non nota : convulsioni, perdita di coscienza, discinesia. Patologie dell’occhio. Comune: visione offuscata. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Comune: vertigine; non nota: tinnito. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune:ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: dispnea, russamento, congestione nasale; non nota: depressione respiratoria, apnea notturna. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea (la frequenza della nausea e’ piu’ elevata nelle donne rispettoagli uomini); comune: vomito, diarrea, dolore alla parte superiore dell’addome; non comune: incontinenza fecale; non nota: bocca secca. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: iperidrosi, eruzione cutanea; non nota: orticaria, angioedema, seborrea. Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore dorsale. Patologie renali e urinarie. Comune: enuresi notturna, incontinenza urinaria; non nota: pollachiuria/ urgenza della minzione, nicturia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: astenia, affaticamento, sentirsi ubriaco, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento della pressione sanguigna, perdita di peso. Traumatismo, avvelenamentoe complicazioni da procedura. Comune: caduta. Descrizione di reazioniavverse selezionate. In alcuni pazienti la cataplessia puo’ ripresentarsi con una frequenza piu’ elevata a seguito dell’interruzione della terapia con sodio oxibato; cosa che puo’ tuttavia essere dovuta alla normale variabilita’ della patologia. Sebbene l’esperienza maturata nelcorso degli studi clinici in pazienti affetti da narcolessia/cataplessia, trattati con sodio oxibato alle dosi terapeutiche, non abbia mostrato una chiara evidenza di sindrome da interruzione del trattamento, in rari casi, reazioni avverse come insonnia, cefalea, ansia, capogiro, disturbi del sonno, sonnolenza, allucinazioni e disturbi psicotici sono stati osservati a seguito di sospensione del trattamento con GHB. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza. Studi sugli animali non hanno dimostrato alcuna evidenza di teratogenicita’ ma e’ stata osservata mortalita’ embrionale in studi sia nei ratti sia nei conigli. Dati provenienti da un numero limitato di donne in gravidanza esposte durante il primo trimestre, indicano un possibile aumento del rischio di aborto spontaneo. Ad oggi, non sono disponibili altri dati epidemiologici rilevanti. Dati limitati provenienti da pazienti durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato alcuna malformazione o tossicita’ fetale/neonatale da sodio oxibato. Il sodio oxibato non e’ raccomandato durante la gravidanza. Allattamento. Il sodio oxibato e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. In neonati allattati da madri esposte sono stati osservati cambiamenti delle fasi del sonno che possono essere coerenti con gli effetti del sodio oxibato sul sistema nervoso. Il sodio oxibato non deve essere usato durante l’allattamento con latte materno. Fertilita’. Non ci sono dati clinici disponibili sull’effetto del sodio oxibato sulla fertilita’. Studi effettuati in ratti maschi efemmine a dosi fino a 1000 mg/kg/die di GHB non hanno dimostrato evidenza di eventi avversi sulla fertilita’.
Forma farmaceutica
SOLUZIONE ORALE
Scadenza
60 MESI
Confezionamento
FLACONE