DENOMINAZIONE
ADEMPAS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antipertensivi (antipertensivi per l’ipertensione arteriosa polmonare).
PRINCIPI ATTIVI
Adempas 0,5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestitacon film contiene 0,5 mg di riociguat. Adempas 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di riociguat. Adempas 1,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1,5 mg di riociguat. Adempas 2 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 2 mg di riociguat. Adempas 2,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di riociguat. Eccipiente con effetti noti Adempas 0,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 0,5 mg contiene 37,8 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 1 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 1 mg contiene 37,2 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 1,5 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film da 1,5 mg contiene 36,8 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 2 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film da 2 mg contiene 36,3 mg di lattosio (come monoidrato). Adempas 2,5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 35,8 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, crospovidone (tipo B), ipromellosa 5 cP, magnesio stearato, lattosio monoidrato, sodio laurilsolfato. Film di rivestimento: idrossipropilcellulosa, ipromellosa 3 cP, glicole propilenico (E 1520), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) (solo nelle compresse da 1 mg, 1,5mg, 2 mg e 2,5 mg), ossido di ferro rosso (E 172) (solo nelle compresse da 2 mg e 2,5 mg).
INDICAZIONI
Ipertensione polmonare tromboembolica cronica ( chronic thromboembolic pulmonary hypertension , CTEPH): Adempas e’ indicato per il trattamento di pazienti adulti di classe funzionale (CF) OMS da II a III affetti da CTEPH inoperabile, CTEPH persistente o recidivante dopo trattamento chirurgico, per migliorare la capacita’ di esercizio fisico (vedere paragrafo 5.1). Ipertensione arteriosa polmonare ( pulmonary arterial hypertension , PAH): Adempas, come monoterapia o in associazione conantagonisti del recettore dell’endotelina, e’ indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da ipertensione arteriosa polmonare (PAH) con classe funzionale (CF) OMS da II a III per migliorare la capacita’ di esercizio fisico. L’efficacia e’ stata evidenziata in pazientiaffetti da PAH idiopatica o ereditaria oppure PAH associata a patologie del tessuto connettivo (vedere paragrafo 5.1).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Co-somministrazione di inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Severa compromissione epatica (Child Pugh C). Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.6). Co-somministrazione di nitrati o donatori diossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers” (vedere paragrafo 4.5). Uso concomitante con altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile. Pazienti con pressione arteriosa sistolica <95 mm Hg all’iniziodel trattamento. Pazienti affetti da ipertensione polmonare associataa polmonite interstiziale idiopatica (PH-IIP) (vedere paragrafo 5.1).
POSOLOGIA
Il trattamento deve essere iniziato e controllato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di CTEPH o PAH. Posologia Aumento graduale della dose La dose iniziale raccomandata e’ 1 mg tre volte al giorno per 2 settimane. Le compresse devono essere assunte tre volte al giorno a distanza di circa 6-8 ore (vedere paragrafo 5.2). La dose deve essere aumentata di 0,5 mg tre volte al giorno ogni due settimane fino a un massimo di 2,5 mg tre volte al giorno se la pressione arteriosa sistolica e’ >=95 mm Hg e il paziente non presenta segni o sintomi di ipotensione. In alcuni pazienti con PAH e’ possibile ottenere una risposta adeguata in termini di distanza percorsa a piedi in sei minuti ( 6-minute walk distance , 6MWD) con una dose di 1,5 mg tre volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). Se la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mm Hg la dose deve essere mantenuta, a condizione che il paziente non mostri alcun segno o sintomo di ipotensione. Se, in un qualsiasi momento della fase di incremento della dose, la pressione arteriosa sistolica scende sotto 95 mm Hg e il paziente mostra segni o sintomi di ipotensione, la dose attuale deve essere ridotta di 0,5 mg tre volte al giorno. Dose di mantenimento La dose individuale stabilita deve essere mantenuta fino alla comparsa di segni e sintomi di ipotensione. La massima dose totale giornaliera ammonta a 7,5 mg, corrispondenti a 2,5 mg tre volte al giorno. In caso di dimenticanza di una dose, il trattamento deve proseguire con la dose successiva, come pianificato. Se la dose non e’ tollerata, deve essere presa in considerazione unariduzione della dose in qualsiasi momento. Cibo Le compresse possono generalmente essere assunte con o senza cibo. Per pazienti predispostiall’ipotensione, come misura precauzionale si raccomanda di non cambiare da un regime di assunzione di Adempas dopo i pasti ad un regime a digiuno, a causa di un aumentato picco di livello plasmatico di riociguat nella condizione di digiuno rispetto alla condizione dopo i pasti (vedere paragrafo 5.2). Interruzione del trattamento Se il trattamentoviene interrotto per 3 giorni o piu’, il trattamento deve essere ripreso con 1 mg tre volte al giorno per 2 settimane per poi proseguire con il regime di aumento graduale della dose descritto sopra. Transizione tra inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5) e riociguat Il trattamento con sildenafil deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’assunzione di riociguat. Il trattamento con tadalafil deve essere interrotto almeno 48 ore prima dell’assunzione di riociguat. Il trattamento con riociguat deve essere interrotto almeno 24 ore prima dell’assunzione di un inibitore di PDE5. Si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di ipotensione dopo qualsiasi transizione (vedere paragrafi 4.3, 4.5 e 5.1). Popolazioni particolari L’aumento graduale della dose personalizzato all’inizio del trattamento consente di adattare la dose alle esigenze del paziente. Anziani Nei pazienti anziani (65 anni o piu’)aumenta il rischio di ipotensione e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non sono stati studiati pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) e quindi l’uso di Adempas e’ controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) hanno presentato un’esposizione maggiore a questo medicinale (vedere paragrafo 5.2). L’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Compromissione renale I dati relativi ai pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto, l’uso di Adempas non e’ raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con lieve e moderata compromissione renale (clearance della creatinina compresa tra <80 e 30mL/min) hanno presentato un’esposizione maggiore a questo medicinale (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti con compromissione renale e’ piu’elevato il rischio di ipotensione e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP/P-glicoproteina (P-gp) e della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) Quando si inizia il trattamento con Adempas in pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP, come antimicotici azolici (ad es., ketoconazolo, posaconazolo, itraconazolo) o inibitori della proteasi HIV (ad es., ritonavir), considerare una dose iniziale di 0,5 mg, tre volte al giorno per mitigare il rischio di ipotensione. Monitorare segni e sintomi di ipotensioneall’inizio e durante il trattamento. Considerare una riduzione della dose per i pazienti trattati con dosi di Adempas superiori o uguali a 1,0 mg se il paziente sviluppa segni o sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di riociguat nei bambini e negli adolescenti di eta’ inferiore ai 18anni non sono state stabilite. Non ci sono dati clinici disponibili. I dati preclinici mostrano un effetto avverso sull’osso in fase di crescita (vedere paragrafo 5.3). Fintanto che non si ottengano ulteriori informazioni sulle conseguenze di questi risultati, l’uso di riociguatdeve essere evitato nei bambini e negli adolescenti in fase di crescita. Fumatori I fumatori devono essere avvertiti di smettere di fumare a causa del rischio di risposta ridotta. Le concentrazioni plasmatichedi riociguat nei fumatori sono ridotte in confronto ai non fumatori. Nei pazienti che fumano o che iniziano a fumare durante il trattamentopuo’ essere necessario aumentare la dose fino alla massima dose giornaliera di 2,5 mg tre volte al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Neipazienti che smettono di fumare puo’ essere necessaria una riduzione della dose. Modo di somministrazione Per uso orale. Compresse frantumate Per i pazienti che non sono in grado di deglutire compresse intere,le compresse di Adempas possono essere frantumate e mescolate con acqua o con cibi morbidi come la composta di mele, subito prima dell’uso,e somministrate per via orale (vedere paragrafo 5.2).
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Nell’ipertensione arteriosa polmonare sono stati condotti studi con riociguat soprattutto in forme correlate a PAH idiopatica o ereditaria e PAH associata a patologie del tessuto connettivo. L’uso di riociguatnon e’ raccomandato in altre forme di PAH che non sono state oggetto di studio (vedere paragrafo 5.1). Nell’ipertensione polmonare tromboembolica cronica, l’endoarteriectomia polmonare e’ il trattamento di scelta perche’ rappresenta un’opzione potenzialmente curativa. In accordocon la pratica medica standard, deve essere condotta una valutazione esperta dell’operabilita’ prima di iniziare il trattamento con riociguat. Malattia veno-occlusiva polmonare: i vasodilatatori polmonari possono peggiorare in misura significativa le condizioni cardiovascolari dei pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare ( pulmonary veno- occlusive disease , PVOD). Pertanto, la somministrazione di riociguat a questi pazienti non e’ raccomandata. Qualora dovessero manifestarsi segni di edema polmonare deve essere considerata la possibilita’ di PVODassociata e il trattamento con riociguat deve essere interrotto. Emorragie delle vie respiratorie: i pazienti con ipertensione polmonare hanno una maggiore probabilita’ di emorragie delle vie respiratorie, in particolare quelli trattati con anticoagulanti. Nei pazienti trattati con anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio secondo la pratica clinica abituale. Il rischio di emorragie gravi e fatali delle vie respiratorie puo’ aumentare ulteriormente in corso di trattamento con riociguat, specialmente in presenza di fattori di rischio come recenti episodi di emottisi grave, compresi quelli gestiti tramite embolizzazione dell’arteria bronchiale. Riociguat deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di emottisi grave o precedentemente sottoposti a embolizzazione dell’arteria bronchiale. In caso di emorragia delle vie respiratorie, il prescrittore deve valutare regolarmente il rapporto beneficio/rischio della prosecuzione del trattamento. Emorragie gravi sisono verificate nel 2,4% (12/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo. Emottisi gravi si sono verificate nell’1% (5/490) dei pazienti che assumevano riociguat in confronto a 0/214 dei pazienti del gruppo placebo e un evento ha avuto esito fatale. Gli eventi emorragici gravi hanno riguardato anche 2 pazienti con emorragia vaginale, 2 con emorragia nel sito del catetere ed un paziente per ognuno dei seguenti: ematoma subdurale, ematemesi ed emorragia intra-addominale. Ipotensione: Riociguat possiede proprieta’ vasodilatatorie che possono ridurre la pressione arteriosa. Prima di prescrivere riociguat, i medici devono valutare con attenzione se i pazienti affetti da determinate patologie sottostanti possano subire effetti negativi dovuti all’azione vasodilatatoria (ad es. i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva o con ipotensione a riposo, ipovolemia, severa ostruzione al deflusso ventricolare sinistro o disfunzione autonoma). Riociguat non deve essere usato in pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 95 mm Hg (vedere paragrafo 4.3). I pazienti di eta’ superiore ai 65 anni presentano un rischio aumentato di ipotensione. Deve quindi essere esercitata cautela nella somministrazione di riociguat a questi pazienti. Compromissione renale: i dati relativi ai pazienti con severa compromissione renale (clearance della creatinina <30 mL/min) sono limitati e non vi sono dati riguardo ai pazienti in dialisi. Pertanto riociguat non e’ raccomandato in questi pazienti. Negli studi registrativi sono stati inclusi pazienti con compromissione renale lieve e moderata. In questi pazienti, l’esposizione a riociguat e’ maggiore (vedere paragrafo 5.2). Il rischio di ipotensione e’ piu’ elevato in questi pazienti e quindi l’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Compromissione epatica: non vi e’ alcuna esperienza in pazienticon compromissione epatica severa (Child Pugh C); riociguat e’ controindicato in questi pazienti (vedere paragrafo 4.3). I dati farmacocinetici evidenziano che nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e’ stata osservata un’esposizione maggiore a riociguat (vedere paragrafo 5.2). L’aumento graduale della dose personalizzato deve essere effettuato con particolare attenzione. Non vi e’ alcuna esperienza clinica con riociguat in pazienti con aminotransferasi epatiche elevate (>3 volte il limite superiore della norma (LSN)) o con bilirubina diretta elevata (>2 volte il LSN) prima dell’inizio del trattamento; riociguat non e’ raccomandato in questi pazienti. Gravidanza/contraccezione Adempas e’ controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Pertanto, le pazienti a potenziale rischio di gravidanza devono usare un efficace metodo contraccettivo. Si raccomanda di effettuare mensilmente test di gravidanza. Fumatori: le concentrazioni plasmatiche di riociguat nei fumatori sono ridotte rispetto ai non fumatori. Nei pazienti che iniziano o smettono di fumare durante il trattamento con riociguat puo’ essere necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Uso concomitante con altri medicinali: l’uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di pathway multiplidel CYP e della P-gp/BCRP, come gli antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, posaconazolo, itraconazolo) o gli inibitori della proteasi HIV (ad es. ritonavir), comporta un pronunciato aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Valutare il rapporto beneficio-rischio individualmente per ogni paziente prima di prescrivere: Adempas a pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitoridi pathway multipli di CYP e di P- gp/BCRP. Per mitigare il rischio di ipotensione, considerare la riduzione della dose e il monitoraggio dei segni e dei sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Nei pazienti in trattamento con dosi stabili di Adempas, l’inizio del trattamento con potenti inibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP non e’ raccomandato in quanto, a causa di dati limitati, non e’ possibile dare alcuna raccomandazione sul dosaggio. Trattamenti alternativi devono essere presi in considerazione. L’uso concomitante di riociguat con potenti inibitori di CYP1A1, come l’inibitore della tirosin-chinasi erlotinib, e con potenti inibitori della P-glicoproteina (P-gp)/proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP), come l’immunosoppressore ciclosporina A, puo’ aumentare l’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5 e 5.2). Questi medicinali devono essere utilizzati con cautela. La pressione arteriosa deve essere monitorata e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di riociguat.
INTERAZIONI
Interazioni farmacodinamiche. Nitrati: in uno studio clinico, la dosepiu’ alta di Adempas (compresse da 2,5 mg tre volte al giorno) ha potenziato l’effetto ipotensivo della nitroglicerina sublinguale (0,4 mg)quando somministrata 4 e 8 ore dopo l’assunzione. Pertanto, la co-somministrazione di Adempas con nitrati o donatori di ossido d’azoto (come nitrito d’amile) in qualsiasi forma, incluse le droghe voluttuarie, ad es. i cosiddetti “poppers”, e’ controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori di PDE 5 Gli studi preclinici in modelli animali hanno evidenziato un effetto additivo di riduzione della pressione arteriosa sistemica in caso di associazione di riociguat con sildenafil o vardenafil. Con dosi maggiori, in alcuni casi sono stati osservati effetti sinergici sulla pressione arteriosa sistemica. In uno studio esplorativod’interazione, condotto in 7 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20 mg tre volte al giorno), dosi singole di riociguat (0,5 mg e 1 mg consecutivamente) hanno mostrato effetti emodinamici additivi. In questo studio non sono state valutate dosi superiori a 1 mgdi riociguat. E’ stato condotto uno studio di associazione di 12 settimane in 18 pazienti con PAH in trattamento stabile con sildenafil (20mg tre volte al giorno) e riociguat (da 1,0 mg a 2,5 mg tre volte al giorno) in confronto al solo sildenafil. Nella parte di estensione a lungo termine di questo studio (non controllato), con l’uso concomitante di sildenafil e riociguat e’ stata riscontrata una percentuale elevata di interruzione dello studio, prevalentemente dovuta all’ipotensione. Nella popolazione studiata non e’ stato evidenziato alcun effetto clinico favorevole da parte dell’associazione in oggetto. L’uso concomitante di riociguat e inibitori di PDE 5 (come sildenafil, tadalafil, vardenafil) e’ controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). RESPITE erauno studio di 24 settimane, non controllato, per valutare il passaggio da inibitori di PDE 5 a riociguat, in 61 pazienti adulti affetti da PAH con inibitori di PDE 5 stabili. Tutti i pazienti erano di classe funzionale III dell’OMS e l’82% ha ricevuto una terapia di base con un antagonista del recettore dell’endotelina ( endothelin receptor antagonist , ERA). Per il passaggio da inibitori di PDE5 a riociguat, il tempo mediano senza trattamento per sildenafil e’ stato di 1 giorno e pertadalafil di 3 giorni. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nello studio era paragonabile a quello osservato negli studi registrativi, senza eventi avversi gravi riportati durante il periodo di transizione. Sei pazienti (10%) hanno manifestato almeno un evento clinico di peggioramento, inclusi 2 decessi non correlati al farmaco in studio. I cambiamenti rispetto al basale hanno indicato effetti benefici in pazienti selezionati, ad es.: miglioramento della 6MWD (+ 31 m), livelli di frammento N-terminale del pro-ormone del peptide natriuretico cerebrale ( N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide , NT-proBNP) (-347 pg / mL) e OMS FC I/II/III/IV,% (2/52/46/0), indice cardiaco (+0,3 L / min / m^2). Stimolatori della guanilato-ciclasi solubile: l’uso concomitante di riociguat con altri stimolatori della guanilato-ciclasi solubile e’ controindicato (vedere paragrafo 4.3). Warfarin/fenprocumone: il trattamento concomitante con riociguat e warfarin non ha modificato il tempo di protrombina indotto dall’anticoagulante. Ci si attende che anche l’uso concomitante di riociguat con altri derivati cumarinici (ad es. fenprocumone) non alteri il tempo di protrombina. L’assenza di interazioni farmacocinetiche tra riociguat e il substrato di CYP2C9 warfarin e’ stata dimostrata in vivo. Acido acetilsalicilico: Riociguat non ha allungato il tempo di sanguinamento dovuto all’acido acetilsalicilico e non ha modificato l’aggregazione piastrinicanell’uomo. Effetti di altre sostanze su riociguat: Riociguat e’ eliminato principalmente tramite metabolismo ossidativo mediato dal citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), escrezione diretta biliare/fecale di riociguat immodificato ed escrezione renale di riociguat immodificato tramite filtrazione glomerulare. Uso concomitante con potentiinibitori di pathway multipli di CYP e di P-gp/BCRP. Terapia antiretrovirale altamente attiva (highly active antiretroviral therapy, HAART): in vitro, abacavir, rilpivirina, efavirenz, ritonavir, cobicistat e elvitegravir hanno inibito il CYP1A1 e il metabolismo di riociguat nell’ordine elencato con abacavir come inibitore piu’ forte. Cobicistat, ritonavir, atazanavir e darunavir sono inoltre classificati come inibitori del CYP3A. Inoltre, ritonavir ha dimostrato di inibire P-gp. L’impatto della HAART (incluse diverse associazioni di abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabina, lamivudina, rilpivirina, ritonavir e tenofovir) sull’esposizione a riociguat e’ stato valutato in uno studio dedicato sui pazienticon HIV. La somministrazione concomitante di associazioni HAART ha indotto un aumento dell’AUC media di riociguat fino a circa il 160% e adun aumento del 30% circa della C max media. Il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con HIV che assumevano una singola dose di 0,5 mg di riociguat insieme a diverse associazioni di farmaci anti-HIV utilizzati nella HAART era generalmente paragonabile ad altre popolazioni di pazienti. Quando si inizia il trattamento con Adempas nei pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP (specialmente CYP1A1 e CYP3A4) e di P-gp/BCRP, ad es., quelli inclusi nella HAART, considerare una dose iniziale ridotta per mitigare il rischio di ipotensione. Si raccomanda di monitorare, in questi pazienti, segni e sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).Antimicotici: in vitro e’ stato evidenziato che ketoconazolo, classificato come potente inibitore di CYP3A4 e della P-glicoproteina (P-gp),e’ un inibitore di pathway multipli CYP e P-gp/proteina di resistenzadel carcinoma mammario ( breast cancer resistance protein , BCRP) peril metabolismo e l’escrezione di riociguat (vedere paragrafo 5.2). Lasomministrazione concomitante di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno ha indotto un aumento del 150% (intervallo fino a 370%) dell’AUC media di riociguat e un aumento del 46% della C max media. L’emivitaterminale e’ aumentata da 7,3 a 9,2 ore e la clearance totale e’ diminuita da 6,1 a 2,4 L/h. Quando si inizia il trattamento con Adempas nei pazienti in trattamento con dosi stabili di potenti inibitori di pathway multipli di CYP (specialmente CYP1A1 e CYP3A4) e di P-gp/BCRP, ades., ketoconazolo, posaconazolo o itraconazolo, considerare una dose iniziale ridotta per mitigare il rischio di ipotensione. Si raccomandadi monitorare, in questi pazienti, segni e sintomi di ipotensione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: la sicurezza di Adempas e’ stata determinata in studi di fase III condotti in oltre 681 pazienti con CTEPH e PAH che ricevevano almeno una dose di riociguat (vedere paragrafo 5.1). Con un tempo di osservazione piu’ lungo negli studi non controllati di estensione a lungo termine, il profilo di sicurezza e’ risultato simile a quello osservato negli studi clinici di fase III controllati con placebo. La maggior parte delle reazioni avverse e’ dovuta al rilassamento delle cellule muscolari lisce nei vasi o nel tratto gastrointestinale. Le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente, presentiin >=10% dei pazienti trattati con Adempas (fino a 2,5 mg tre volte al giorno), sono state cefalea, capogiro, dispepsia, edema periferico, nausea, diarrea e vomito. Episodi di grave emottisi ed emorragia polmonare, compresi casi con esito fatale, sono stati osservati in pazienticon CTEPH o PAH trattati con Adempas (vedere paragrafo 4.4). Il profilo di sicurezza di Adempas e’ apparso simile in pazienti con CTEPH e PAH e pertanto le reazioni avverse riscontrate negli studi clinici controllati verso placebo di 12 e 16 settimane sono presentate come frequenze cumulative nell’elenco in basso. Le reazioni avverse segnalate conAdempas sono riportate nell’elenco seguente in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza. Le frequenzesono definite come segue: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10),non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), moltoraro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse segnalate con Adempas negli studi di fase III. Infezioni ed infestazioni. Comune: gastroenterite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia (incl. Rispettivi parametri di laboratorio). Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiro, cefalea. Patologie cardiache. Comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Comune: ipotensione. Patologie respiratorie,toraciche e mediastiniche. Comune: emottisi, epistassi, congestione nasale; non comune: emorragia polmonare*. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dispepsia, diarrea, nausea, vomito; comune: gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, dolore gastrointestinale e addominale, stipsi, dilatazione addominale. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema periferico. * Negli studi di estensione non controllati a lungo termine sono state segnalate emorragie polmonari fatali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sosp etta-reazione-avversa.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne in eta’ fertile / Contraccezione: le donne in eta’ fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Adempas. Gravidanza: non ci sono dati relativi all’uso di riociguat in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva e il passaggio attraverso la placenta (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, Adempas e’ controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Si raccomanda l’esecuzione mensile di test di gravidanza. Allattamento: non sono disponibili dati sull’uso di riociguat in donne che allattano. I dati negli animali indicano che riociguat e’escreto nel latte. A causa delle possibili reazioni avverse gravi neibambini allattati con latte materno, Adempas non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Il rischio per il lattante non puo’ essere escluso. L’allattamento con latte materno deve essere interrotto durante il trattamento con questo medicinale. Fertilita’: non sono staticondotti studi specifici con riociguat nell’uomo per determinare gli effetti sulla fertilita’. In uno studio di tossicita’ della riproduzione nel ratto e’ stata osservata una riduzione del peso dei testicoli, ma non sono stati riscontrati effetti sulla fertilita’ (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza di questi dati per l’uomo non e’ nota.
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER