DENOMINAZIONE
AFSTYLA POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiemorragici: fattore VIII della coagulazione.
PRINCIPI ATTIVI
AFSTYLA 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 250 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 2,5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 100 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII)a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 2,5 mld’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 200 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 2,5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 400 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 1500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 1500 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 300 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 2000 UIpolvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione(rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 400 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 2500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 2500 UIdi fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa). Dopo la ricostituzione con 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 500 UI/ml di rVIII a catena singola. AFSTYLA 3000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 3000 UI di fattore VIII ricombinante della coagulazione (rVIII) a catena singola (lonoctocog alfa).Dopo la ricostituzione con 5 ml d’acqua per preparazioni iniettabili la soluzione contiene 600 UI/ml di rVIII a catena singola. La potenza (UI) e’ determinata utilizzando il metodo cromogenico previsto dalla Farmacopea Europea. L’attivita’ specifica di AFSTYLA e’ di 7400 – 16000UI/mg di proteine. AFSTYLA e’ un fattore VIII ricombinante umano a catena singola prodotto nelle cellule ovariche del criceto cinese (CHO).Si tratta di un costrutto depleto della maggior parte del dominio B presente nel fattore VIII naturale “wild-type” a lunghezza intera e dei4 amminoacidi dell’adiacente dominio acidico a3 (amminoacidi da 765 a1652 del fattore VIII a lunghezza intera). Il nuovo legame che si instaura tra la catena pesante e quella leggera del fattore VIII introduce un nuovo sito di N-glicosilazione. A seguito della delezione del sito di clivaggio della furina presente nel fattore VIII “wild-type” tra il dominio B ed il dominio a3, AFSTYLA risulta espresso come molecola di fattore VIII a catena singola. Eccipiente con effetto noto: AFSTYLA250, 500 e 1000 UI (2,5 ml di solvente) Ciascun flaconcino contiene 17,5 mg (0,76 mmol) di sodio; AFSTYLA 1500, 2000, 2500 e 3000 UI (5 ml di solvente) Ciascun flaconcino contiene 35 mg (1,52 mmol) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Polvere: L-istidina, polisorbato 80, calcio cloruro diidrato, sodio cloruro, saccarosio. Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Trattamento e profilassi del sanguinamento in pazienti affetti da emofilia A (deficit congenito del fattore VIII). AFSTYLA puo’ essere utilizzato in pazienti di tutti i gruppi di eta’.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di criceto.
POSOLOGIA
Il trattamento deve avvenire sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell’emofilia. Monitoraggio del trattamento: si consiglia di procedere, in corso di trattamento, ad adeguata determinazione dei livelli di fattore VIII al fine di stabilire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. La risposta al fattore VIII puo’ variare da paziente a paziente e nei singoli pazienti si possono riscontrare diverse emivite e diversi livelli di recupero in vivo. Il dosaggio in base al peso corporeo potra’ richiedere aggiustamenti posologici nei pazienti sotto o sovrappeso. In particolare in caso di interventi chirurgici maggiori, e’ indispensabile un preciso edattento monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi dellacoagulazione (attivita’ plasmatica del fattore VIII). Nel caso in cuil’attivita’ del fattore VIII nei campioni ematici dei pazienti venga determinata mediante test one-stage in vitro per la determinazione deltempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), i risultati possonoessere alterati in maniera significativa sia dal tipo di reagente aPTT sia dallo standard di riferimento impiegati per l’esecuzione del test. Discrepanze significative possono emergere anche tra i risultati ottenuti mediante test aPTT one-stage e quelli ottenuti utilizzando il metodo cromogenico previsto dalla Farmacopea Europea. Cio’ si rivela diparticolare importanza nel caso in cui il test venga eseguito in un diverso laboratorio e/o con diversi reagenti. L’attivita’ plasmatica del fattore VIII nei pazienti in terapia con AFSTYLA deve essere monitorata tramite metodo cromogenico oppure tramite test di coagulazione one-stage per gestire la dose somministrata e la frequenza di ripetizionedelle iniezioni. Il metodo cromogenico e’ da ritenersi quello di elezione, essendo quello meglio in grado di esprimere accuratamente il potenziale emostatico clinico di AFSTYLA. Rispetto a quelli ottenuti mediante metodo cromogenico, i risultati del test di coagulazione one-stage sottostimano, infatti, i livelli di attivita’ del fattore VIII di circa il 45%. Nel caso in cui si impieghi il test di coagulazione one-stage, il risultato deve essere moltiplicato per un fattore di conversione di 2 al fine di determinare il livello di attivita’ del fattore VIII del paziente. Posologia: il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severita’ del deficit del fattore VIII, dalla sede e dall’entita’ del sanguinamento cosi’ come dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unita’ di fattore VIII somministrate e’espresso in Unita’ Internazionali (UI), unita’ di misura stabilite sulla base degli standard vigenti dell’OMS relativi ai prodotti concentrati a base di fattore VIII. L’attivita’ plasmatica del fattore VIII viene espressa come percentuale (rispetto al plasma umano normale) o preferibilmente in UI (basate su uno standard internazionale relativo all’attivita’ plasmatica del fattore VIII). Una UI di attivita’ del fattore VIII equivale alla quantita’ di fattore VIII presente in 1 mL di plasma umano normale. La determinazione della potenza viene effettuata mediante metodo cromogenico. I livelli di attivita’ plasmatica del fattore VIII possono essere monitorati sia mediante metodo cromogenico chemediante test di coagulazione one-stage. Trattamento al bisogno: il calcolo della dose necessaria di fattore VIII e’ basato sull’evidenza empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo incrementa l’attivita’ plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dL. La dose richiesta viene determinata utilizzando la seguente formula: dose (UI) = peso corporeo (kg) x incremento desiderato del fattore VIII (UI/dL o% di quellonormale umano) x 0,5 (UI/kg per UI/dL). La quantita’ da somministraree la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all’efficacia clinica nel singolo caso. In presenza dei seguenti eventi emorragici, l’attivita’ del fattore VIII non dovra’ mai scendere al di sotto del livello di attivita’ plasmatica indicato (UI/dL o% di quellonormale umano) nell’arco del corrispondente periodo. Il riassunto chesegue puo’ essere utilizzata come guida per la posologia in caso di episodi di sanguinamento ed interventi chirurgici. Emorragia. Emartro precoce, sanguinamento intramuscolare o del cavo orale; livello di fattore viii richiesto (%) (ui/dl): 20 – 40; frequenza di dosaggio (ore)/durata della terapia (giorni): ripetere l’infusione ogni 12-24 ore. Almeno 1 giorno, fino a risoluzione dell’episodio emorragico (in base al dolore) o ad avvenuta risoluzione. Emartro pi? esteso, sanguinamento intramuscolare o ematoma; livello di fattore viii richiesto (%) (ui/dl): 30 – 60; frequenza di dosaggio (ore)/durata della terapia (giorni): ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o pi? fino a risoluzione del dolore e della disabilit? acuta. Emorragie potenzialmente fatali; livello di fattore viii richiesto (%) (ui/dl): 60 – 100; frequenza di dosaggio (ore)/durata della terapia (giorni): ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino alla scomparsa del rischio. Intervento chirurgico. Chirurgia minore inclusa estrazione dentaria; livello di fattore viii richiesto (%) (ui/dl): 30 – 60; frequenza di dosaggio (ore)/durata della terapia (giorni): praticare infusione ogni 24 ore; almeno 1 giorno fino ad avvenuta risoluzione. Chirurgia maggiore; livello di fattore viii richiesto (%) (ui/dl): 80 – 100 (pre- epostoperatorio); frequenza di dosaggio (ore)/durata della terapia (giorni): ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino ad adeguata cicatrizzazione; quindi, proseguire la terapia almeno altri 7 giorni al fine di mantenere un livello di attivit? del fattore viii compreso tra il 30% ed il 60% (ui/dl). Profilassi: il regime posologico iniziale raccomandato e’ da 20 a 50 UI/kg diAFSTYLA somministrati 2 o 3 volte a settimana. Tale regime iniziale potra’ subire aggiustamenti in funzione della risposta del paziente. Popolazione pediatrica: il regime posologico iniziale raccomandato nei bambini (da 0 a 12 anni di eta’) e’ da 30 a 50 UI di AFSTYLA per kg somministrati 2 o 3 volte a settimana. Nei bambini di eta’ <12 anni possono essere necessari una maggiore frequenza di somministrazione o dosaggi piu’ elevati al fine di far fronte ai piu’ elevati livelli di clearance che si osservano nei pazienti appartenenti a questo gruppo di eta’.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (ad una temperatura compresa tra 2 gradi C.e 8 gradi C.). Non congelare. Conservare i flaconcini all’interno della confezione esterna per proteggere il medicinale dalla luce. AFSTYLApuo’ essere conservato a temperatura ambiente (non superiore a 25 gradi C.) per un periodo massimo di 3 mesi antecedente la data di scadenza riportata sulla confezione e sull’etichetta del flaconcino. Una volta che il medicinale e’ stato tolto dal frigorifero, il medicinale non deve essere rimesso in frigorifero. Si prega di registrare l’inizio del periodo di conservazione a temperatura ambiente sulla confezione delmedicinale. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzionedel medicinale, vedere il paragrafo 6.3.
AVVERTENZE
Tracciabilita’: al fine di migliorare la tracciabilita’ dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati. Ipersensibilita’: AFSTYLA puo’ provocare l’insorgenza di reazioni da ipersensibilita’ di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, devono interrompere immediatamente l’uso del medicinale e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati circa i primi sintomi di reazione da ipersensibilita’ tra cui orticaria, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. Per quanto riguarda i pazienti che abbiano manifestato precedenti reazioni da ipersensibilita’, occorrera’ prendere in considerazione un adeguato pretrattamento. In caso di shock devono essere attuate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock. Inibitori: La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII rappresenta una complicanza nota nel trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono costituiti generalmente da immunoglobuline IgG dirette contro l’attivita’ procoagulante del fattore VIII, e sono quantificate in Unita’ Bethesda (UB) per mL di plasma per mezzo del saggio modificato. Il rischio di sviluppare inibitori e’ correlato alla severita’ della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII. Tale rischio risulta maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione, ma in casi meno frequenti permane per tutta la vita. La rilevanza clinicadello sviluppo di inibitori dipendera’ dal titolo dell’inibitore. Gliinibitori a basso titolo incideranno in minor misura sul rischio di manifestare una risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante appropriate osservazionicliniche ed esami di laboratorio. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attivita’ del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non e’ controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un esame al finedi determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e devono essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e con gli inibitori del fattore VIII. Test di monitoraggio: In caso di esecuzione del test di coagulazione one-stage, moltiplicare il risultato per il fattore di conversione 2 al fine di determinare il livello di attivita’ del fattore VIII del paziente (vedere paragrafo 4.2). Eventi cardiovascolari: nei pazienti con pregressi fattori di rischio cardiovascolare, la terapia sostitutiva con fattore VIII puo’ incrementare il rischio cardiovascolare. Complicanze catetere-correlate: nel caso in cui si renda necessario l’uso di un dispositivo di accesso venoso centrale(CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, come infezioni locali, batteriemia e trombosi in sede del catetere. Contenuto di sodio: questo medicinale puo’ contenere fino a 35,0 mgdi sodio per flaconcino, equivalente all’1,8% dell’apporto massimo giornaliero di 2 g di sodio raccomandato dall’OMS per un adulto. Popolazione pediatrica: le avvertenze e le precauzioni d’uso elencate hanno validita’ sia per i pazienti adulti che per quelli in eta’ pediatrica.
INTERAZIONI
Non sono state segnalate interazioni tra medicinali a base di fattoreVIII ed altri medicinali.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: ipersensibilita’ o reazioni allergiche (che possono includere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede d’infusione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, emicrania, eruzione cutanea, ipotensione, sonnolenza, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono state osservate raramente e possono talvolta degenerare in anafilassi severa (compreso lo shock) a seguito della somministrazione di prodotti a base di fattore VIII. Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) puo’ verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattaticon fattore VIII, incluso AFSTYLA. L’eventuale presenza di inibitori si puo’ manifestare come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Elenco delle reazioni avverse: e’ stato redatto nel rispetto dei criteri di classificazione per sistemi ed organi (SOC) MedDRA (livello di termine preferito). Le frequenze indicate di seguito sono state osservate in studi clinici completati su pazienti precedentemente trattati affetti da emofilia A severa. La frequenza di insorgenza delle reazioni avverse e’ stata valutata per ogni paziente in base alla seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (da >=1/100 a <1/10); non comune (da >= 1/1.000 a <1/100); rara (da >=1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune (ptp)* molto comune (pups)*: inibizione del fattore viii. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilit?. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro, parestesia. Patologie della cute e deltessuto sottocutaneo. Comune: rash; non comune: eritema, prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.Comune: piressia; non comune: dolore in sede di iniezione, brividi, sensazione di calore. * La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti trattati in precedenza. PUPs = pazienti non trattati in precedenza. Popolazione pediatrica: non sono state osservate differenze specificamente correlate all’eta’ tra pazienti in eta’ pediatrica e pazienti adulti per quanto riguarda l’insorgenza di reazioni avverse. Segnalazione di sospette reazioni avverse. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
In considerazione della rara insorgenza di emofilia A nelle donne, non e’ disponibile alcuna esperienza relativa all’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Non sono stati effettuati studisulla riproduzione negli animali con il fattore VIII. Pertanto, il fattore VIII deve essere assunto durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.
Forma farmaceutica
POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
FLACONE