DENOMINAZIONE
ARBUX COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa rivestita con film contiene 80,00 mg di febuxostat (come febuxostat emidrato). Eccipiente con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 107,09 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film contiene 120,00 mg di febuxostat (comefebuxostat emidrato). Eccipiente con effetto noto: ogni compressa rivestita con film contiene 160,63 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: alcool polivinilico, titanio diossido (E171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172).
INDICAZIONI
Arbux e’ indicato per il trattamento dell’iperuricemia cronica nei casi in cui si sia gia’ verificato un deposito di urato (compresa un’anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa). Arbux e’ indicato per la prevenzione e il trattamento dell’iperuricemia in pazienti adulti con neoplasie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto. Arbux e’ indicato negli adulti.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.8).
POSOLOGIA
Posologia. Gotta: la dose orale raccomandata di Arbux e’ di 80 mg unavolta al giorno e l’assunzione puo’ avvenire indifferentemente sia vicino sia lontano dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 mcmol/L) dopo 2-4 settimane, puo’ essere presa in considerazione l’assunzione di Arbux alla dose di 120 mg una volta al giorno. Arbuxagisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell’acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico e’ ridurre e mantenere il livello d’acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 mcmol/L). Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta e’ raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da lisi tumorale: la dose orale raccomandata di Arbux e’ di 120 mg una volta al giorno e l’assunzione puo’ avvenire indipendentemente dall’assunzione di cibo. Il trattamento con Arbux deve essere iniziato due giorni prima dell’inizio della terapia citotossica e continuato per almeno sette giorni; tuttavia il trattamento puo’ essere prolungato, secondo il giudizio clinico fino a nove giorni in base alla durata della chemioterapia. Anziani: negli anziani non e’ richiesto alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Danno renale: l’efficacia e la sicurezza non sono state determinate inmaniera completa nei pazienti con danno renale di grado severo (clearance della creatinina <30ml/min. Vedere paragrafo 5.2). Non e’ necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale di gradolieve o moderato. Compromissione epatica: l’efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di grado severo (classe C di Child Pugh). Gotta: la dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve e’ di80 mg. Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Sindrome da lisi tumorale: nello studio registrativo di fase 3 (FLORENCE) sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio solo i soggetti con insufficienza epatica grave. Non e’ stato necessario alcun adeguamento della dose per i pazienti arruolati sulla base della funzionalita’ epatica. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia del febuxostat nei bambini di eta’ inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.Modo di somministrazione: uso orale. Arbux deve essere somministrato per via orale e puo’ essere assunto con o senza cibo.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Disturbi cardio-vascolari. Trattamento dell’iperuricemia cronica: il trattamento con febuxostat non e’ raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con insufficienza cardiaca congestizia. E’ stata osservata un’incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti-PlateletTrialists’ Collaboration (APTC)) segnalati dallo sperimentatore, compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT (1,3 vs.0,3 eventi per 100 paziente-anni), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate degli studi). L’incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) e’ stata di 0,7 vs. 0,6 eventi per 100 paziente-anni. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalati dallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 paziente-anni per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non e’ stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non e’ stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti sono stati una anamnesi clinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiaca congestizia. Prevenzione e trattamento dell’iperuricemiain pazienti a rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS): i pazienti trattati con febuxostat, sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne, con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto, devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco in modo clinicamente appropriato. Allergia/ipersensibilita’ al farmaco: nel periodo successivo alla commercializzazione sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilita’, incluse la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato danno renale e/o precedente ipersensibilita’ all’allopurinolo. In alcuni casi, le reazioni gravi di ipersensibilita’, inclusa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilita’ (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con febuxostat deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilita’, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l’interruzione preventiva del trattamento e’ associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilita’, incluse la sindrome di Stevens-Johnson e reazione anafilatticaacuta /shock, febuxostat non deve essere piu’ somministrato a questo paziente. Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione): il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l’attacco acuto digotta non si sia completamente risolto. All’inizio della terapia e’ possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). All’inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure della colchicina (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l’assunzione di quest’ultimo non va sospesa. La riacutizzazione della gotta deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l’intensita’ delle riacutizzazioni della gotta. Deposito della xantina: nei pazienti nei qualirisulta notevolmente aumentata la velocita’ con la quale gli urati siformano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento oppure nella sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assolutadi xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Questo non e’ stato osservato nello studio clinico registrativo con febuxostat nella Sindrome da Lisi Tumorale. Poiche’ non esiste esperienza con febuxostat, ilsuo uso in
INTERAZIONI
Mercaptopurina/azatioprina: sulla base del meccanismo d’azione di febuxostat sull’inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomandal’uso contemporaneo. L’inibizione della XO ad opera di febuxostat puo’ causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, che porta a tossicita’ (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi di interazione di febuxostat con sostanze attive metabolizzate dalla XO. Non sono stati svolti studi d’interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica. Non sono disponibili dati relativamente alla sicurezza di febuxostat durante la terapia citotossica. Nello studio registrativo sulla Sindrome da Lisi Tumorale e’ stato somministratofebuxostat 120 mg al giorno a pazienti sottoposti a vari regimi chemioterapici, inclusi gli anticorpi monoclonali. Tuttavia, poiche’ in questo studio non sono state investigate interazioni farmaco-farmaco e farmaco-malattia, non si possono escludere interazioni con la somministrazione concomitante di farmaci citotossici. Rosiglitazone/substrati del CYP2C8: febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetilrosiglitazone, indicando che febuxostat non e’ un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti. Teofillina: e’ stato condotto uno studio d’interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l’inibizione della XO potesse determinareun aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per altri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg una volta al giorno e teofillina 400 mg in dose singola non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina. Di conseguenza, non e’ richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione: il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS e il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull’eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l’uso contemporaneo di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell’esposizione a febuxostat (C max 28%, AUC 41% e T1/2 26%). Negli studi clinici, l’uso di naprossene o di altri FANS/inibitori dellaCox- 2 non e’ risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati. Febuxostat puo’ essere somministrato contemporaneamente a naprossene, senza alcuna necessita’ di aggiustamento della dose di febuxostat o di naprossene. Induttori della glucuronidazione: i potenti induttori degli enzimi UGT possono determinareun aumento del metabolismo e una diminuzione dell’efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell’acido urico sierico 1-2settimane dopo l’inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa, l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione puo’ determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat. Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin: febuxostat puo’ essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessita’ di aggiustare la dose di febuxostat o dell’altro principio attivo somministrato contemporaneamente. Non e’ necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente a idroclorotiazide. Non e’ necessarioalcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre, l’INR e il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione concomitante di febuxostat. Desipramina/substrati del CYP2D6: febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell’AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole daparte di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e altri substrati del CYP2C6 richieda alcun aggiustamento della dose per questicomposti. Antiacidi: e’ stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio ritarda l’assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzione del 32% della C max, mentre non e’ stata osservata alcuna variazione significativa dell’AUC. E’ pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell’uso di farmaci antiacidi.
EFFETTI INDESIDERATI
Sintesi del profilo di sicurezza: le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con una dose da 10 mg a 300 mg) e nell’esperienza post-marketing in pazienticon gotta sono attacchi acuti di gotta, alterazioni della funzionalita’ epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sono state per lo piu’ di lieve o moderata gravita’. Rare reazioni gravi di ipersensibilita’ a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici, si sono verificate nell’esperienza post-marketing. Elenco delle reazioni avverse. Di seguito sono elencate le reazioni avverse comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100) e rare (>=1/10.000, <1/1.000) osservate in pazienti trattati con febuxostat. Le frequenze si basano su studi ed esperienza post-marketing in pazienti con gotta. All’interno di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita’. Reazioni avverse segnalate negli studi di estensione, combinati di fase III, a lungo termine e nell’esperienza post-marketing in pazienti con gotta. Patologie del sistema emolinfopoietico.Raro: pancitopenia, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazione anafilattica*, ipersensibilit? al farmaco*. Patologieendocrine. Non comune: ormone tireostimolante ematico aumentato. Patologie dell’occhio. Raro: visione offuscata. Disturbi del metabolismo edella nutrizione. Comune***: attacchi di gotta; non comune: diabete mellito, iperlipidemia, appetito ridotto, aumento ponderale; raro: caloponderale, appetito ridotto, anoressia. Disturbi psichiatrici. Non comune: libido diminuita, insonnia; raro: nervosismo.patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiro, parestesia, emiparesi, sonnolenza, gusto alterato, ipoestesia, iposmia. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Raro: tinnito. Patologie cardiache. Non comune: fibrillazione atriale, palpitazioni, ecg anormale, blocco di brancasinistra (vedere paragrafo sindrome da lisi tumorale), tachicardia sinusale (vedere paragrafo sindrome da lisi tumorale). Patologie vascolari. Non comune: ipertensione, rossore, vampata di calore, emorragia (vedere paragrafo sindrome da lisi tumorale). Patologie respiratorie. Non comune: dispnea, bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, tosse. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea**, nausea; non comune: dolore addominale, distensione dell’addome, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, bocca secca, dispepsia, stipsi, defecazione frequente, flatulenza, fastidio gastrointestinale; raro: pancreatite, ulcerazione della bocca. Disturbi del sistema epatobiliare. Comune:anomalie della funzione epatica **; non comune: colelitiasi; raro: epatite, ittero*, lesione del fegato*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea (tra cui vari tipi di rash riportati con frequenze pi? basse, vedere sotto); non comune: dermatite,orticaria, prurito, alterazione del colore della cute, lesione della cute, petecchie, eruzione cutanea maculare, eruzione maculo-papulare, eruzione cutanea papulare; raro: necrolisi tossica epidermica*, sindrome di stevens-johnson*, angioedema*, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzione cutanea generalizzata (grave)*, eritema, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea follicolare, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea pruriginosa*, esantema eritematoso, eruzione cutanea morbilliforme, alopecia, iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, artrite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmi muscolari, tensione muscolare, borsite; raro: rabdomiolisi*, rigidit? articolare, rigidit? muscoloscheletrica. Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale, nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria; raro: nefrite tubulointerstiziale*, urgenza della minzione. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: edema; non comune: stanchezza, dolore toracico, fastidio al torace; raro: sete. Esami diagnostici. Non comune: aumento dell’amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell’emoglobina, aumento dell’urea, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, diminuzione dell’ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del potassio nel sangue; raro: aumento del glucosio nel sangue, tempo di tromboplastina parzialeattivato prolungato, diminuzione della conta cellulare dei globuli rossi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue*. * Reazioni avverse raccolte nell’esperienza post-marketing. ** Il trattamento emergente di diarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalita’ epatica negli studi combinati di fase 3 sono piu’ frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente con colchicina. *** Vedere paragrafo 5.1 per l’incidenza degli attacchi di gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati.Descrizione di reazioni avverse selezionate: rari casi di gravi reazioni di ipersensibilita’ a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche/shock, si sono verificati nell’esperienza post-marketing.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e’ noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento: non e’ noto se febuxostat venga escreto nel lattematerno. Studi condotti sugli animali hanno dimostrato un’escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo nei nuovi nati durante l’allattamento. Non si puo’ escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Febuxostat non deveessere utilizzato durante l’allattamento al seno. Fertilita’: in studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dose-dipendente sulla fertilita’ (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di febuxostat sulla fertilita’ umana non e’ noto.
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER