DENOMINAZIONE
BEMFOLA 450 UI/0,75 ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, gonadotropine.
PRINCIPI ATTIVI
Ciascun ml della soluzione contiene 600 UI (equivalenti a 44 mcg) di follitropina alfa. Ogni penna preriempita rilascia 450 UI (equivalentia 33 mcg) in 0,75 ml. Follitropina alfa: ormone follicolostimolante ricombinante umano (recombinant human Follicle Stimulating Hormone, r-hFSH) prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante.
ECCIPIENTI
Polossamero 188. Saccarosio. Metionina. Sodio fosfato dibasico diidrato. Sodio fosfato monobasico diidrato. Acido fosforico. Acqua per preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Nella donna adulta. Anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) in donne che non rispondono al trattamento con clomifene citrato. Stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART), come la fertilizzazione in vitro (In Vitro Fertilisation, IVF), trasferimento di gameti all’interno delle tube (Gamete Intra-Fallopian Transfer, GIFT) o trasferimento di zigoti all’interno delle tube (Zygote Intra-Fallopian Transfer, ZIFT). La follitropina alfa, in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (Luteinising Hormone, LH), ? raccomandata per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di LH ed FSH. Negli studi clinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l. Nell’uomo adulto. La follitropina alfa ? indicata nella induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, in associazione alla Gonadotropina Corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria; ingrossamentoovarico o cisti ovarica non dovuta a sindrome dell’ovaio policistico;emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta; carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella. La follitropina alfa non deve essere usata anche quando non possa essere ottenuta una risposta efficace a causa di: insufficienza ovarica primitiva; malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza; fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza; insufficienza testicolare primaria.
POSOLOGIA
Iniziare il trattamento sotto la supervisione di un medico esperto nei disturbi della fertilit?. Fornire ai pazienti il numero esatto di penne per il ciclo di trattamento a cui devono sottoporsi e illustrare le tecniche di iniezione corrette. Le dosi raccomandate per follitropina alfa sono quelle utilizzate per l’FSH urinario. La valutazione clinica di follitropina alfa indica che le sue dosi giornaliere, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento non devono essere diversi da quelli normalmente usati per i medicinali contenenti FSH urinario. Seguire le dosi iniziali raccomandate sotto indicate. Studi clinici comparativi dimostrano che i pazienti in media richiedono una dose cumulativa di follitropina alfa pi? bassa e una durata del trattamento pi? breve rispetto all’FSH urinario. Somministrare una dose totale di follitropina alfa pi? bassa di quella generalmente utilizzata con l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare ma anche per ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata. Donne con anovulazione: il trattamento con follitropina alfa pu? essere effettuato con iniezioni giornaliere. Iniziare la terapia nelle donne con mestruazioni entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale. Lo schema posologico pi? comune prevede iniezioni giornaliere di75-150 UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario, preferibilmente di 37,5 o 75 UI ad intervalli di 7 o 14 giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Adattare il trattamento in basealla risposta individuale, da valutare misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e/o mediante il dosaggio degli estrogeni. La dose massima giornaliera non supera generalmente 225 UI di FSH. Se la paziente non risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento, interrompere il ciclo di terapia; sottoporre la paziente a ulteriori accertamenti, al termine dei quali potr? iniziare il ciclo terapeutico seguente con una dose superiore a quella del ciclo precedentemente interrotto. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di follitropina alfa ? necessario somministrare 250 mcg di coriogonadotropina alfa umana ricombinante (r- hCG) o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in unica somministrazione. ? preferibile che lapaziente abbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG sia quello successivo. In alternativa, potr? essere eseguita una inseminazione intrauterina. Se si ottiene una risposta eccessiva, interrompere il trattamento e rinunciare alla somministrazione di hCG. Riprendere il trattamento nel ciclo successivo conuna dose pi? bassa. Donne sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo che precede la fertilizzazione in vitro o altre tecniche di riproduzione assistita. Il regime comunemente adottato nella superovulazione prevede la somministrazione di 150-225 UI di follitropina alfa al giorno iniziando il secondo o terzo giorno del ciclo. Il trattamento viene continuato finch? non si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare adattando la dose in base alla risposta della paziente fino ad un massimo generalmente di 450 UI al giorno. In genere un adeguato sviluppo follicolare viene raggiunto intorno al decimo giorno di trattamento. Per indurre la maturazione follicolare finale bisogna somministrare 250 mcg di r-hCG o da 5.000 UI fino a 10.000 UI digonadotropina corionica (hCG), in unica somministrazione, 24-48 ore dopo l’ultima somministrazione di follitropina alfa. Comunemente si provoca una down-regulation con un agonista o antagonista dell’ormone cherilascia la gonadotropina (GnRH) al fine di sopprimere il picco dell’LH endogeno e di controllarne la secrezione tonica. Lo schema di trattamento pi? comune prevede l’utilizzo di follitropina alfa circa 2 settimane dopo l’inizio della terapia con l’agonista; continuare entrambi i trattamenti fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare. Aggiustare poi la dose secondo la risposta ovarica. L’esperienza acquisita nella IVF indica che in genere la percentuale di successi rimane stabile durante i primi quattro tentativi, per poi diminuire successivamente in maniera graduale. Donne con anovulazione dovuta a graveinsufficienza di LH ed FSH. Nelle donne carenti di LH ed FSH, l’obiettivo della terapia con follitropina alfa in associazione alla lutropina alfa ? lo sviluppo di un singolo follicolo di Graaf maturo dal qualeverr? liberato l’ovocita dopo la somministrazione di hCG. Somministrare la follitropina alfa con iniezioni giornaliere contemporaneamente alutropina alfa. Poich? tali pazienti sono amenorroiche ed hanno una bassa secrezione endogena di estrogeni, il trattamento pu? iniziare in qualsiasi giorno. Uno schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa al giorno e 75-150 UI di FSH. Adattare il trattamento in base alla risposta individuale della paziente, da valutare misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e medianteil dosaggio degli estrogeni. Se si ritiene opportuno un aumento delladose di FSH, l’adattamento della dose dovr? essere effettuato preferibilmente con incrementi di 37,5 UI-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni.La durata della stimolazione di un ciclo pu? essere estesa fino a 5 settimane. Ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di follitropina alfa e lutropina alfa, somministrare 250 mcg di r- hCG o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo. In alternativa, pu? essere eseguita una IUI. Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attivit? luteotropa (LH/hCG), valutare l’opportunit? di un supporto della fase luteale. In caso di risposta eccessiva, interrompere il trattamento e non somministrare l’hCG. Nel ciclo successivo riprendere iltrattamento con dosi di FSH pi? basse rispetto al ciclo precedente. Uomini con ipogonadismo ipogonadotropo. Somministrare follitropina alfaad una dose di 150 UI 3 volte la settimana, in associazione con l’hCG, per almeno 4 mesi. Se dopo tale periodo il paziente non risponde, iltrattamento combinato pu? continuare; l’esperienza clinica corrente indica che il trattamento per almeno 18 mesi pu? essere necessario per indurre la spermatogenesi. Bemfola va usato per via sottocutanea. Effettuare la prima iniezione sotto diretta supervisione medica. Effettuare l’autosomministrazione di Bemfola solo da pazienti ben motivati, opportunamente addestrati e che possano consultare un esperto. Poich? la penna preriempita Bemfola con cartuccia monodose ? destinata a una singola iniezione, i pazienti ricevano istruzioni chiare per evitare l’uso scorretto della presentazione monodose.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C-8 gradi C). Non congelare. Nel periodo di validita’, il medicinale integro puo’ essere conservato a temperatura non superiore ai 25 gradi C per un periodo massimo di 3 mesisenza essere nuovamente refrigerato e deve essere gettato via qualora, dopo 3 mesi, non sia stato utilizzato. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
AVVERTENZE
Per migliorare la tracciabilit? dei medicinali biologici, registrare il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato. La follitropina alfa ? una potente gonadotropina che causa reazioni avverse da lievi a gravi e va usata solo da medici esperti nei problemi di infertilit? e nel loro trattamento. La terapia con gonadotropine richiede un impegno del medico, il supporto di personale sanitario ed adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficace di follitropina alfa prevede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, con il dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Pu? verificarsi un certo grado di variabilit? individuale nella risposta all’FSH, e in alcuni pazienti la risposta pu? essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne che negli uomini usare la dose minima efficace secondo gli obiettivi del trattamento. Con porfiria o con familiarit? per porfiria controllare bene durante il trattamento con follitropina alfa: interrompere se si aggrava o insorge questa condizione. Prima di iniziare, esaminare scrupolosamente la ragione dell’infertilit? di coppia e valutare controindicazioni per la gravidanza. Esaminare le pazienti per verificare l’eventuale presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia: trattarle di conseguenza. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L’aderenza alla dose di follitropina alfa raccomandata, alle modalit? di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l’incidenza di tali eventi. Per l’interpretazione esatta degli indici dellosviluppo e della maturazione follicolare, il medico deve essere specializzato nella loro interpretazione. Negli studi clinici s’incrementa la sensibilit? ovarica alla follitropina alfa se viene somministrata insieme a lutropina alfa. Se e’ opportuno un aumento della dose di FSH,adattare la dose preferibilmente con incrementi di 37,5-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. Non eseguita una comparazione diretta tra follitropina alfa/LH e gonadotropina umana menopausale. Un confronto eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione ottenuto con follitropina alfa/LH e’ simile a quello ottenuto con hMG. Un certo grado di ingrossamento ovarico ? un effetto atteso della stimolazione ovaricacontrollata. ? pi? comune nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico e regredisce senza alcun trattamento. Al contrario dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, OHSS ? una condizione che pu? manifestarsi con diversi gradi di gravit? e comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilit? vascolare che pu? evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleura e, raramente, nelle cavit? pericardiache. Molto raramente, una severa OHSS pu? essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o IM. I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS comprendono la sindrome dell’ovaio policistico, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento e un gran numero di follicoli ovarici in fase di sviluppo. L’aderenza alla dose e al regime terapeutico raccomandati di follitropina alfa pu? ridurre al minimo il rischio di OHSS. Si raccomandano il monitoraggio ecografico dei cicli di stimolazione e la determinazione dei livelli di estradiolo per identificare tempestivamente i fattori di rischio. Le evidenze suggerisconoche l’hCG svolga un ruolo chiave nell’induzione dell’OHSS e che la sindrome possa essere pi? grave e protratta in caso di gravidanza. Con segni di OHSS astenersi dalla somministrazione di hCG ed astenersi dai rapporti sessuali o una contraccezione per almeno 4 giorni. L’OHSS pu?evolversi rapidamente (entro le 24h) o nell’arco di diversi giorni e diventare un evento clinico serio. Essa e’ pi? frequente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiunge il suo massimo a circa 7-10 giorni dal trattamento: controllare le pazienti per almeno 2 settimane dopo la somministrazione di hCG. Nella ART, l’aspirazione di tutti i follicoli prima dell’ovulazione pu? evitare il verificarsi di iperstimolazione. La OHSS lieve o moderata regredisce spontaneamente. Se si verifica una OHSS grave sospendere le gonadotropine e, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata. Se ci si sottopone ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanze multiple aumenta rispetto ai concepimenti naturali e sono maggiormente gemellari. La gravidanza multipla, specie se di ordine elevato, comporta un aumento del rischio di esiti avversi materni e perinatali. Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, monitorare la risposta ovarica. Se sottoposti a tecniche di riproduzione assistita il rischio di gravidanze multiple ? correlato al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualit? e all’et? della paziente. Prima di iniziare informare delrischio potenziale di nascite multiple. L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo o indotto ? maggiore con stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l’ovulazione o per le ART rispetto ad un concepimento naturale. Con storia di precedenti disturbi alle tube si e’ a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza ? ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per l’infertilit?. Riportata dopo le ART una prevalenza di gravidanze ectopiche maggiore rispetto alla popolazione generale. Segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo se sottoposti a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilit?. La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di ART pu? essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali. Ci? si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche dei genitori ed alle gravidanze multiple. Nelle donne con malattia tromboembolica recente o in corso o se presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici riconosciuti, sia personali che familiari, le gonadotropine possono ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o di comparsa di tali eventi: valutare il rapporto rischio/beneficio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa e la OHSS incrementano il rischio di eventi tromboembolici. Trattamento negli uomini. Tassi endogeni elevati di FSH sono indicativi di insufficienza testicolare primitiva. Tali pazienti non rispondono alla terapia con follitropina alfa/ hCG. Non usare la follitropina alfa quando non ? possibile ottenere una risposta efficace. Nell’ambito della valutazione della risposta, analizzare il liquido seminale 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Il farmaco e’ essenzialmente “senza sodio”.
INTERAZIONI
L’uso concomitante di follitropina alfa con altri medicinali stimolanti l’ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) puo’ determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre l’uso concomitante di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, puo’ richiedere un aumento della dose di follitropina alfa necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante la terapia con follitropina alfa.
EFFETTI INDESIDERATI
Le reazioni avverse segnalate pi? comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) lieve o moderata ? stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco dellaprocedura di stimolazione. Una OHSS grave non ? comune. Molto raramente pu? verificarsi tromboembolia, in genere associata a una OHSS grave. Elenco delle reazioni avverse. Le reazioni avverse sono classificatein base alla frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Trattamento nelle donne. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni diipersensibilit? da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattichee shock. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea. Patologie vascolari. Molto raro: tromboembolia (sia in associazione a che indipendentemente da OHSS. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, distensione addominale, fastidio addominale, nausea, vomito, diarrea. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: cisti ovariche; comune: OHSS lieve o moderata (con la sintomatologia associata); non comune: OHSS grave (con la sintomatologia associata); raro: complicanze della OHSS grave. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Trattamento negli uomini. Disturbi del sistema immunitario. Moltoraro: reazioni di ipersensibilit? da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: acne. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: ginecomastia, varicocele. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore,eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Esami diagnostici. Comune: aumento di peso. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale ? importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari ? richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non vi ? indicazione all’uso di follitropina alfa durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di donne in gravidanza esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa non causa malformazioni o tossicit? fetale/neonatale. In studi su animali non ? stato osservato alcun effetto teratogeno. In caso di esposizionedurante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di follitropina alfa. Follitropina alfa non ? indicato in fase di allattamento. L’uso di follitropina alfa ? indicato nell’infertilit?.
Forma farmaceutica
SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
PENNA