DENOMINAZIONE
BEMFOLA 75 UI/0,125 ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, gonadotropine.
PRINCIPI ATTIVI
Ciascun ml della soluzione contiene 600 UI (equivalenti a 44 mcg) di follitropina alfa. Ogni penna preriempita rilascia 75 UI (equivalenti a 5,5 mcg) in 0,125 ml.
ECCIPIENTI
Polossamero 188. Saccarosio. Metionina. Sodio fosfato dibasico diidrato. Sodio fosfato monobasico diidrato. Acido fosforico. Acqua per preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Nella donna adulta. Anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) in donne che non rispondono al trattamento con clomifene citrato. Stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology , ART), come la fertilizzazione in vitro (In Vitro Fertilisation,IVF), trasferimento di gameti all’interno delle tube (Gamete Intra-Fallopian Transfer, GIFT) o trasferimento di zigoti all’interno delle tube (Zygote Intra-Fallopian Transfer , ZIFT). La follitropina alfa, in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (Luteinising Hormone, LH), e’ raccomandata per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di LH ed FSH. Negli studi clinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli sierici di LH endogeno <1,2 UI/l. Nell’uomo adulto. La follitropina alfa e’indicata nella induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, in associazione alla Gonadotropina Corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria; ingrossamentoovarico o cisti ovarica non dovuta a sindrome dell’ovaio policistico;emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta; carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella. La follitropina alfa non deve essere usata anche quando non possa essere ottenuta una risposta efficace a causa di: insufficienza ovarica primitiva; malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza; fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza; insufficienza testicolare primaria.
POSOLOGIA
Iniziare il trattamento sotto la supervisione di un medico esperto dei disturbi della fertilita’. Fornire ai pazienti il numero esatto di penne per il ciclo di trattamento a cui devono sottoporsi ed illustrareloro le tecniche di iniezione corrette. Le dosi raccomandate per follitropina alfa sono quelle utilizzate per l’FSH urinario. La valutazione clinica di follitropina alfa indica che le sue dosi giornaliere, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento non devono essere diversi da quelli normalmente usati per i medicinali contenenti FSH urinario. I pazienti in media richiedono una dose cumulativa di follitropina alfa piu’ bassa e una durata del trattamento piu’ breve rispetto all’FSH urinario: somministrare pertanto una dose totale di follitropina alfa piu’ bassa di quella generalmente utilizzata con l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare ma anche per ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata. Donne con anovulazione. Si puo’ effettuare il trattamento con follitropina alfa con iniezioni giornaliere. Nelle donne con mestruazioni iniziare la terapia entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale. Lo schema posologico piu’ comune prevede iniezioni giornaliere di 75-150UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario, preferibilmente di 37,5 o 75UI ad intervalli di 7 o 14 giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Adattare il trattamento in base alla risposta individuale, misurando le dimensioni del follicolo con esame ecografico e/o con il dosaggio degli estrogeni. La dose massima giornaliera non supera generalmente 225UI di FSH. Se la paziente non risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento interrompere il ciclo di terapia; sottoporre a ulteriori accertamenti, dopo i quali potra’ iniziare il ciclo terapeutico seguente con una dose superiore a quella del ciclo prima. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48h dopo l’ultima iniezione di follitropina alfa somministrare 250mcg di coriogonadotropina alfa umana ricombinante o da 5.000 a 10.000UI di hCG in unicasomministrazione. E’ preferibile che la paziente abbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG sia quello successivo. In alternativa, si puo’ eseguire una inseminazione intrauterina. Se si ottiene una risposta eccessiva, interrompere il trattamento e rinunciare alla somministrazione di hCG. Nel ciclo successivo riprendere il trattamento con una dose piu’ bassa. Donne sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo che precede la fertilizzazione in vitro o altre tecniche di riproduzione assistita. Il regime comunemente adottato nella superovulazione prevede la somministrazione di 150-225UI di follitropina alfa al giorno iniziando il 2^ o 3^ giorno del ciclo. Il trattamento viene continuato finche’ non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare adattando la dose in base alla risposta della paziente fino ad un massimo generalmente di 450UI al giorno. In genere un adeguato sviluppo follicolare vieneraggiunto intorno al 10^ giorno di trattamento. Per indurre la maturazione follicolare finale somministrare 250mcg di r-hCG o da 5.000UI fino a 10.000UI di gonadotropina corionica, in unica somministrazione, 24-48h dopo l’ultima somministrazione di follitropina alfa. Comunementesi provoca una down-regulation con un agonista o antagonista dell’ormone che rilascia la gonadotropina al fine di sopprimere il picco dell’LH endogeno e di controllarne la secrezione tonica. Lo schema di trattamento piu’ comune prevede l’utilizzo di follitropina alfa circa 2 settimane dopo l’inizio della terapia con l’agonista; entrambi i trattamenti vengono continuati fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppofollicolare. La dose viene poi aggiustata secondo la risposta ovarica. L’esperienza acquisita nella IVF indica che la percentuale di successi rimane stabile durante i primi 4 tentativi, per poi diminuire successivamente in maniera graduale. Nelle donne carenti di LH ed FSH, l’obiettivo della terapia con follitropina alfa in associazione alla lutropina alfa e’ lo sviluppo di un singolo follicolo di Graaf maturo dal quale verra’ liberato l’ovocita dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana. Somministrare la follitropina alfa con iniezioni giornaliere contemporaneamente a lutropina alfa. Poiche’ tali pazienti sono amenorroiche ed hanno una bassa secrezione endogena di estrogeni,il trattamento puo’ iniziare in qualsiasi giorno. Uno schema posologico raccomandato comincia con 75UI di lutropina alfa al giorno e 75-150UI di FSH. Adattare il trattamento in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e mediante il dosaggio degli estrogeni. Se sivaluta un aumento della dose di FSH, effettuare l’adattamento della dose preferibilmente con incrementi di 37,5UI-75UI ad intervalli di 7-14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo puo’ essere estesa fino a 5 settimane. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48h dopo l’ultima iniezione di follitropina alfa e lutropina alfa, somministrare 250mcg di r-hCG o da 5.000 a 10.000UI di hCG in dose unica. Avererapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo. In alternativa, puo’ essere eseguita una IUI. Al fine di evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopo l’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attivita’ luteotropa, valutare l’opportunita’ di un supporto della fase luteale. In caso di risposta eccessiva, interrompere il trattamento e non somministrare l’hCG. Nel ciclo successivo riprendere con dosi di FSH piu’ basse rispetto al ciclo precedente. Uomini con ipogonadismo ipogonadotropo. Somministrare follitropina alfa ad una dose di 150UI 3 volte la settimana, in associazione con l’hCG, per almeno 4 mesi. Se dopo tale periodo il paziente non risponde, il trattamento combinato puo’ continuare; l’esperienza clinica corrente indica che il trattamento per almeno 18 mesi puo’ essere necessario per indurre la spermatogenesi. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di follitropina alfa negli anziani. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di follitropinaalfa nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono state stabilite. Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di follitropina alfa nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione: Bemfola va usato per via sottocutanea. Effettuare la prima iniezione sotto diretta supervisione medica. Effettuare l’autosomministrazione unicamente da pazienti ben motivati, opportunamente addestrati e che possano consultare un esperto. Poiche’ la penna preriempita e’ destinata auna singola iniezione, ricevere istruzioni chiare per evitare l’uso scorretto della presentazione monodose.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C-8 gradi C). Non congelare. Nel periodo di validita’, il medicinale integro puo’ essere conservato a temperatura non superiore ai 25 gradi C, senza essere nuovamente refrigerato, per un massimo di 3 mesi e deve essere gettato via qualora, dopo3 mesi, non sia stato utilizzato. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
AVVERTENZE
La follitropina alfa e’ una potente gonadotropina in grado di causarereazioni avverse da lievi a gravi: la usino solo medici esperti nei problemi di infertilita’ e nel loro trattamento. La terapia con gonadotropine richiede un certo impegno da parte del medico, il supporto di personale sanitario e la disponibilita’ di adeguate attrezzature per ilmonitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficace di follitropina alfa prevede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Puo’ verificarsi un certo grado di variabilita’ individuale nella risposta all’FSH, e in alcuni pazienti la risposta puo’ essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne che negli uomini utilizzare la dose minima efficace agli obiettivi del trattamento. Controllare attentamente i pazienti affetti da porfiria o con familiarita’ per porfiria: se si aggrava o insorge interrompere la terapia.Prima di iniziare il trattamento, esaminare scrupolosamente la ragione dell’infertilita’ di coppia e valutare eventuali controindicazioni per la gravidanza. Esaminare in particolare le pazienti per l’eventualepresenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia e trattarle di conseguenza. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare come trattamento dell’infertilita’ anovulatoria o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L’aderenza alla dose di follitropina alfa raccomandata, alle modalita’ di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l’incidenza di tali eventi. Negli studi clinici si manifestava un incremento della sensibilita’ ovarica alla follitropina alfa quando veniva somministrata in associazione a lutropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, effettuare l’adattamento della dose preferibilmente con incrementi di 37,5-75 UI ad intervalli di 7-14gg. OHSS. Un certo grado di ingrossamento ovarico e’ un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata, piu’ comune nelle donne con sindrome dell’ovaio policistico e regredisce senza alcun trattamento. OHSS e’ una condizione che puo’ manifestarsi con diversi gradi di gravita’: comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilita’ vascolare che puo’ evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleura e, raramente, nelle cavita’ pericardiache. Sintomi in casi gravi di OHSS: dolore e/o distensione addominale, ingrossamento ovarico di grado severo, aumento di peso, dispnea, oliguria, nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica puo’ rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, squilibrio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici o idrotorace, insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, una severa OHSS puo’ essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici come embolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio. Fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS: la sindrome dell’ovaio policistico, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento e un gran numero di follicoli ovarici in fase di sviluppo. L’aderenza alla dose e al regime terapeutico raccomandati di follitropina alfapuo’ ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica. Si raccomandano il monitoraggio ecografico dei cicli di stimolazione e la determinazione dei livelli di estradiolo per identificare tempestivamente i fattori di rischio. L’hCG svolge un ruolo chiave nell’induzione dell’OHSS e la sindrome puo’ essere piu’ grave e protratta in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica astenersi dalla somministrazione di hCG ed istruire la paziente ad astenersi dai rapporti sessuali o a usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4gg. L’OHSS puo’ evolversi entro le 24h o in diversi giorni e diventare un evento clinico serio: piu’ frequente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiunge il suo massimo a circa 7-10gg dal trattamento. Tenere sotto controllo per almeno 2 settimane dopo la somministrazione di hCG. Nella ART, l’aspirazione di tutti i follicoliprima dell’ovulazione puo’ evitare il verificarsi di iperstimolazione. OHSS lieve o moderata: regredisce spontaneamente. Se si verifica unaOHSS grave sospendere il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata. L’incidenza di gravidanze multiple e’ aumentata rispetto ai concepimenti naturali e la maggioranza sono gemellari. La gravidanza multipla comporta un aumento del rischio di esiti avversi materni e perinatali. Per minimizzare il rischio di gravidanze multiple, monitorare la risposta ovarica. Con tecniche di riproduzione assistita il rischio di una gravidanza multipla e’ correlato principalmente al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualita’ e all’eta’ della paziente. Prima di iniziare il trattamento, informare del rischio potenziale di nascite multiple. L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo o indotto e’ maggiore rispetto a un concepimento naturale. Donne con storia di precedenti disturbi alle tube: sono a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza e’ ottenuta con concepimento spontaneo che con trattamenti per l’infertilita’. Dopo le ART, riportata una prevalenza di gravidanze ectopiche maggiore rispetto alla popolazione generale. Segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altre neoplasie dell’apparato riproduttivo se sottoposti a ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilita’: non stabilito se le gonadotropine incrementino o meno il rischio di questi tumori nelledonne infertili. La prevalenza di malformazioni congenite puo’ essereleggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali probabilmenteper differenti caratteristiche dei genitori e per le gravidanze multiple. Nelle donne con malattia tromboembolica recente o in corso o che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici, personali e/ofamiliari, il trattamento con gonadotropine puo’ ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o di comparsa di tali eventi: valutareil rapporto beneficio/rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa e la OHSS inducono un incremento del rischio di eventi tromboembolici. Trattamento negli uomini. Tassi endogeni elevati di FSH sono indicativi di insufficienza testicolare primitiva. Tali pazienti non rispondono alla terapia con follitropina alfa/hCG. Non utilizzare la follitropina alfa quando non e’ possibile ottenere una risposta efficace. Nell’ambito della valutazione della risposta, si raccomanda l’analisi del liquido seminale 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Questo medicinale e’ essenzialmente”senza sodio”.
INTERAZIONI
L’uso concomitante di follitropina alfa con altri medicinali stimolanti l’ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) puo’ determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre l’uso concomitante di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, puo’ richiedere un aumento della dose di follitropina alfa necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante la terapia con follitropina alfa.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) lieve o moderata e’ stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Una OHSS grave non e’ comune. Molto raramente puo’ verificarsi tromboembolia. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune(>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Trattamentonelle donne. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilita’ da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea. Patologie vascolari. Molto raro: tromboembolia (sia associata a che indipendentemente da OHSS). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, distensione addominale, fastidio addominale, nausea, vomito, diarrea. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: cisti ovariche; comune: OHSS lieve o moderata (con la sintomatologia associata); non comune: OHSS grave (con la sintomatologia associata); raro: complicanze della OHSS grave. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Trattamento negli uomini. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilita’ da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: acne. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: ginecomastia, varicocele. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Esami diagnostici. Comune: aumento di peso. Segnalare qualsiasi reazioneavversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non vi e’ indicazione all’uso di follitropina alfa durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di donne in gravidanza esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa noncausa malformazioni o tossicita’ fetale/neonatale. In studi su animali non e’ stato osservato alcun effetto teratogeno. In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di follitropina alfa. Follitropina alfa non e’ indicato in fase di allattamento. L’uso di follitropina alfa e’ indicato nell’infertilita’.
Forma farmaceutica
SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
PENNA