DENOMINAZIONE
BEMFOLA 300 UI/0,50 ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, gonadotropine.
PRINCIPI ATTIVI
Ciascun ml della soluzione contiene 600 UI (equivalenti a 44 mcg) di follitropina alfa. Ogni penna preriempita rilascia 300 UI (equivalentia 22 mcg) in 0,5 ml. follitropina alfa: ormone follicolostimolante ricombinante umano (recombinant human Follicle Stimulating Hormone, r-hFSH) prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con la tecnologia del DNA ricombinante.
ECCIPIENTI
Polossamero 188. Saccarosio. Metionina. Sodio fosfato dibasico diidrato. Sodio fosfato monobasico diidrato. Acido fosforico. Acqua per preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Nella donna adulta. Anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) in donne che non rispondono al trattamento con clomifene citrato. Stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART), come la fertilizzazione in vitro (In Vitro Fertilisation, IVF), trasferimento di gameti all’interno delle tube (Gamete Intra-Fallopian Transfer, GIFT) o trasferimento di zigoti all’interno delle tube (Zygote Intra-Fallopian Transfer, ZIFT). La follitropina alfa, in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (Luteinising Hormone, LH), e’ raccomandata per la stimolazione dello sviluppo follicolare in donne con grave insufficienza di LH ed FSH. Negli studiclinici tali pazienti venivano identificate in base a livelli siericidi LH endogeno <1,2 UI/l. Nell’uomo adulto. La follitropina alfa e’ indicata nella induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, in associazione alla Gonadotropina Corionica umana (human Chorionic Gonadotropin, hCG).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; tumori dell’ipotalamo o della ghiandola ipofisaria; ingrossamentoovarico o cisti ovarica non dovuta a sindrome dell’ovaio policistico;emorragie ginecologiche ad eziologia sconosciuta; carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella. La follitropina alfa non deve essere usata anche quando non possa essere ottenuta una risposta efficace a causa di: insufficienza ovarica primitiva; malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza; fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza; insufficienza testicolare primaria.
POSOLOGIA
Iniziare il trattamento sotto la supervisione di un medico esperto nei disturbi della fertilita’. Fornire il numero esatto di penne per il ciclo di trattamento a cui devono sottoporsi ed illustrare le tecnichedi iniezione corrette. Le dosi giornaliere raccomandate, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento di follitropina alfa non sono diversi da quelli usati per i medicinali contenenti FSH urinario. I pazienti in media richiedono una dose cumulativa di follitropina alfa piu’ bassa e una durata del trattamento piu’ breve rispetto all’FSH urinario: somministrare una dose totale di follitropina alfa piu’ bassa di quella utilizzata con l’FSH urinario, per ottimizzare lo sviluppo follicolare e ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata. Donne con anovulazione: si puo’ effettuare con iniezioni giornaliere. Nelle donne con mestruazioni iniziare la terapia entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale. Lo schema posologico piu’ comune prevede iniezioni giornaliere di 75-150 UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario, preferibilmente di 37,5 o 75 UI ad intervalli di 7 o 14 giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Adattare il trattamento in base alla risposta individualedella paziente, misurando le dimensioni del follicolo con esame ecografico e/o con il dosaggio degli estrogeni. La dose massima giornalieranon supera 225 UI di FSH. Se la paziente non risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento interrompere il ciclo di terapia; sottoporre a ulteriori accertamenti, al termine dei quali potra’ iniziare il ciclo terapeutico seguente con una dose superiore a quella del cicloprima interrotto. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48h dopo l’ultima iniezione di follitropina alfa e’ necessario somministrare 250mcg di coriogonadotropina alfa umana ricombinante o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in unica somministrazione. E’ preferibile che la pazienteabbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG sia quello successivo. In alternativa, potra’ essere eseguita una inseminazione intrauterina. Se si ottiene una risposta eccessiva, interrompere il trattamento e rinunciare alla somministrazione di hCG. Nel ciclo successivo riprendere il trattamento con una dose piu’ bassa. Donne sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo che precede la fertilizzazione in vitro o altre tecniche di riproduzione assistita. Il regime comunemente adottato nella superovulazione prevede la somministrazione di 150-225 UI di follitropina alfa al giorno iniziando il secondo o terzo giorno del ciclo. Iltrattamento viene continuato finche’ non si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare adattando la dose in base alla risposta della paziente fino ad un massimo generalmente di 450 UI al giorno. In genere un adeguato sviluppo follicolare viene raggiunto intorno al decimo giorno di trattamento. Per indurre la maturazione follicolare finale somministrare 250mcg di r-hCG o da 5.000 UI fino a 10.000 UI di gonadotropina corionica, in unica somministrazione, 24-48h dopo l’ultima somministrazione di follitropina alfa. Comunemente si provoca una down- regulation con un agonista o antagonista dell’ormone che rilascia la gonadotropina per sopprimere il picco dell’LH endogeno e controllare la secrezione tonica. Lo schema di trattamento piu’ comune prevede l’utilizzo di follitropina alfa circa 2 settimane dopo l’inizio della terapia con l’agonista; entrambi i trattamenti vengono continuati fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare. Per esempio dopo 2 settimane di trattamento con l’agonista, somministrare 150-225 UI di follitropina alfa per i primi 7 giorni. La dose viene poi aggiustata secondo larisposta ovarica. L’esperienza acquisita nella IVF indica che in genere la percentuale di successi rimane stabile durante i primi 4 tentativi, per poi diminuire successivamente in maniera graduale. Donne con anovulazione dovuta a grave insufficienza di LH ed FSH. Nelle donne carenti di LH ed FSH, l’obiettivo della terapia con follitropina alfa in associazione alla lutropina alfa e’ lo sviluppo di un singolo follicolo di Graaf maturo dal quale verra’ liberato l’ovocita dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana. Somministrare la follitropina alfa con iniezioni giornaliere contemporaneamente a lutropina alfa.Poiche’ tali pazienti sono amenorroiche ed hanno una bassa secrezioneendogena di estrogeni, il trattamento puo’ iniziare in qualsiasi giorno. Uno schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropinaalfa al giorno e 75-150 UI di FSH. Adattare il trattamento in base alla risposta individuale della paziente, misurando le dimensioni del follicolo con esame ecografico e con il dosaggio degli estrogeni. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, effettuare l’adattamento della dose preferibilmente con incrementi di 37,5 UI-75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo puo’ essere estesa fino a 5 settimane. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48h dopo l’ultima iniezione di follitropina alfa e lutropina alfa, somministrare 250mcg di r-hCG o da 5.000 a 10.000 UI di hCG in doseunica. Avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo. In alternativa, eseguire una IUI. Per evitare una insufficienza precoce del corpo luteo dopol’ovulazione, dovuta alla carenza di sostanze ad attivita’ luteotropa, valutare l’opportunita’ di un supporto della fase luteale. Con risposta eccessiva, interrompere il trattamento e non somministrare l’hCG. Nel ciclo successivo riprendere il trattamento con dosi di FSH piu’ basse rispetto al ciclo precedente. Uomini con ipogonadismo ipogonadotropo: somministrare follitropina alfa ad una dose di 150 UI 3 volte la settimana, in associazione con l’hCG, per almeno 4 mesi. Se dopo tale periodo il paziente non risponde, il trattamento combinato puo’ continuare; l’esperienza clinica corrente indica che il trattamento per almeno 18 mesi puo’ essere necessario per indurre la spermatogenesi. Negli anziani non c’e’ un uso specifico di follitropina alfa perche’ non stabilite la sua sicurezza ed efficacia. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di follitropina alfa nei pazienti con compromissione renale o epatica non sono state stabilite. Non c’e’ un uso specifico di follitropina alfa nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione: via sottocutanea. Effettuare la prima iniezione sotto diretta supervisione medica. Solo pazienti motivati effettuino l’autosomministrazione: devono essere addestrati ed avere la possibilita’ di consultare un esperto. Poiche’ la penna preriempita con cartuccia monodose e’ destinata a una singola iniezione, istruire i pazienti per evitare l’uso scorretto della presentazione monodose.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C-8 gradi C). Non congelare. Nel periodo di validita’, il medicinale integro puo’ essere conservato a temperatura non superiore ai 25 gradi C per un periodo massimo di 3 mesisenza essere nuovamente refrigerato e deve essere gettato via qualora, dopo 3 mesi, non sia stato utilizzato. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
AVVERTENZE
Per migliorare la tracciabilit? dei medicinali biologici, registrare il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato. La follitropina alfa ? una potente gonadotropina che causa reazioni avverse da lievi a gravi: la usino solo medici esperti nei problemi di infertilit?. La terapia con gonadotropine richiede impegno del medico, il supporto di personale sanitario ed adeguate attrezzature di monitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficace di follitropina alfa prevede il monitoraggio regolare della risposta ovarica tramite ecografia, meglio associata al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo. Pu? verificarsi uncerto grado di variabilit? individuale nella risposta all’FSH, e in alcuni pazienti la risposta pu? essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne che negli uomini usare la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento. Con porfiria o con familiarit? per porfiria durante il trattamento monitorare con follitropina alfa: se siaggrava o insorge interrompere. Prima di iniziare esaminare scrupolosamente la ragione dell’infertilit? di coppia e valutare controindicazioni per la gravidanza. Esaminare le pazienti soprattutto per verificare la presenza di ipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia: trattarle di conseguenza. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare come trattamento dell’infertilit? anovulatoria o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L’aderenza alladose di follitropina alfa raccomandata, alle modalit? di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l’incidenza di tali eventi. C’e’ bisogno di un medico nell’interpretazione esatta degli indici dello sviluppo e della maturazione follicolare. Si e’ manifestato un incremento della sensibilit? ovarica alla follitropina alfa quando co-somministrata a lutropina alfa. Se e’ opportuno un aumento della dose di FSH, adattare la dose con incrementi di 37,5-75UI adintervalli di 7-14gg. Non eseguita una comparazione diretta tra follitropina alfa/LH e gonadotropina umana menopausale. Il tasso di ovulazione ottenuto con follitropina alfa/LH e’ simile a quello ottenuto con hMG. OHSS. Un certo grado di ingrossamento ovarico ? un effetto attesodella stimolazione ovarica controllata, pi? comune nelle donne con PCOS e regredisce senza alcun trattamento. Al contrario dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, OHSS pu? manifestarsi con diversi gradi di gravit?: include un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroidei e un incremento della permeabilit? vascolare che pu? evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleura e, raramente, nelle cavit? pericardiche. Sintomatologia di casigravi di OHSS: dolore addominale, distensione addominale, ingrossamento ovarico severo, aumento di peso, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali. La valutazione clinica pu? rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, squilibrio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici o idrotorace, insufficienza polmonare acuta. Fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS: sindrome dell’ovaio policistico, livelli sierici di estradiolo elevati o in rapido aumento e un grannumero di follicoli ovarici in fase di sviluppo. L’aderenza alla dosee al regime terapeutico raccomandati pu? ridurre al minimo il rischiodi iperstimolazione ovarica: monitorare con ecografia cicli di stimolazione e determinare i livelli di estradiolo per identificare a tempo i fattori di rischio. L’hCG svolge un ruolo chiave nell’induzione dell’OHSS e puo’ aggravare o protrarre la sindrome in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, astenersi dalla somministrazione di hCG ed astenersi da rapporti sessuali o a usare una contraccezione per almeno 4gg. L’OHSS pu? evolversi rapidamente o nell’arco di diversi giorni e diventare un evento clinico serio: e’ piu’ frequente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiungeil suo massimo a circa 7-10gg dal trattamento. Pertanto, tenere sottocontrollo le pazienti per almeno 2 settimane dopo la somministrazionedi hCG. Nella ART, l’aspirazione di tutti i follicoli prima dell’ovulazione pu? evitare il verificarsi di iperstimolazione. La OHSS lieve omoderata regredisce spontaneamente; con una OHSS grave sospendere le gonadotropine, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata. Con induzione dell’ovulazione, aumenta l’incidenza di gravidanze multiple (specie gemellari) rispetto ai concepimentinaturali. La gravidanza multipla, specie se di ordine elevato, aumenta il rischio di esiti avversi materni e perinatali. Per minimizzare ilrischio di gravidanze multiple, monitorare la risposta ovarica. Quando sottoposti a tecniche di riproduzione assistita il rischio di gravidanze multiple ? correlato principalmente al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualit? e all’et? della paziente. Prima di iniziare informare del rischio potenziale di nascite multiple. L’incidenza di interruzione della gravidanza per aborto spontaneo o indotto ? maggiore sesottoposti a stimolazione dello sviluppo follicolare per indurre l’ovulazione o per le ART rispetto a un concepimento naturale. Con storia di precedenti disturbi alle tube si e’ a rischio di gravidanze ectopiche, sia se la gravidanza ? ottenuta con concepimento spontaneo che contrattamenti per l’infertilit?. Riportata dopo le ART una prevalenza di gravidanze ectopiche maggiore rispetto alla popolazione generale. Segnalati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, dell’ovaio o altreneoplasie dell’apparato riproduttivo dopo ripetuti cicli di terapia per il trattamento dell’infertilit? ma non e’ ancora stabilito se le gonadotropine incrementino o meno il rischio di questi tumori. La prevalenza di malformazioni congenite a seguito di ART pu? essere leggermente superiore rispetto ai concepimenti naturali e si pensa sia dovuto a differenti caratteristiche dei genitori ed alle gravidanze multiple. Con malattia tromboembolica recente o in corso o nelle donne che presentano fattori di rischio per eventi tromboembolici riconosciuti, sia personali che familiari, le gonadotropine possono ulteriormente aumentare il rischio di peggioramento o di comparsa di tali eventi: valutare il beneficio delle gonadotropine in rapporto al rischio. Tuttavia va notato che la gravidanza stessa e la OHSS inducono un incremento del rischio di eventi tromboembolici. Negli uomini. Tassi endogeni elevati diFSH indicano insufficienza testicolare primitiva che non risponde alla follitropina alfa/hCG; non usarla se non si puo’ ottenere una risposta efficace. Nell’ambito della valutazione della risposta, analizzare il liquido seminale 4-6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Questo medicinale e’ essenzialmente “senza sodio”.
INTERAZIONI
L’uso concomitante di follitropina alfa con altri medicinali stimolanti l’ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) puo’ determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre l’uso concomitante di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, puo’ richiedere un aumento della dose di follitropina alfa necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalate altre interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante la terapia con follitropina alfa.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) lieve o moderata e’ stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Una OHSS grave non e’ comune. Molto raramente puo’ verificarsi tromboembolia. Elenco delle reazioni avverse. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Trattamento nelle donne Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilita’ da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea. Patologie vascolari. Molto raro: tromboembolia (sia in associazione a che indipendentemente da OHSS. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma. Patologiegastrointestinali. Comune: dolore addominale, distensione addominale,fastidio addominale, nausea, vomito, diarrea. Patologie dell’apparatoriproduttivo e della mammella. Molto comune: cisti ovariche. Comune: OHSS lieve o moderata (con la sintomatologia associata); non comune: OHSS grave (con la sintomatologia associata); raro: complicanze della OHSS grave. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Trattamento negli uomini. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilita’ da lievi a gravi, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: acne. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: ginecomastia, varicocele. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Esami diagnostici. Comune: aumento di peso. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non vi e’ indicazione all’uso di follitropina alfa durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di donne in gravidanza esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa noncausa malformazioni o tossicita’ fetale/neonatale. In studi su animali non e’ stato osservato alcun effetto teratogeno. In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di follitropina alfa. Follitropina alfa non e’ indicato in fase di allattamento. L’uso di follitropina alfa e’ indicato nell’infertilita’.
Forma farmaceutica
SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
PENNA