DENOMINAZIONE
BYDUREON 2 MG SOSPENSIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO IN PENNA PRERIEMPITA
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Ipoglicemizzanti,escluse le insuline.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni penna preriempita rilascia una dose di 2 mg di exenatide in 0,85ml. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Polvere: poly (D,L-lactide-co-glicolide), saccarosio. Solvente: trigliceridi a catena media.
INDICAZIONI
Bydureon e’ indicato in pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 10anni di eta’ in su, con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo glicemico in associazione con altri medicinali ipoglicemizzanti inclusa insulina basale, quando la terapia in uso, insieme alla dieta e all’esercizio fisico, non fornisce un adeguato controllo glicemico. Per i risultati degli studi relativi alle associazioni, effetti sulcontrollo glicemico ed eventi cardiovascolari, e sulle popolazioni esaminate, vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
POSOLOGIA
Posologia: la dose raccomandata e’ 2 mg di exenatide una volta a settimana. I pazienti che passano da exenatide a rilascio immediato (Byetta) a exenatide a rilascio prolungato (Bydureon o Bydureon BCise) possono manifestare degli aumenti transitori delle concentrazioni di glucosio nel sangue che generalmente migliorano entro le prime quattro settimane dopo l’inizio della terapia. I pazienti che passano ai medicinalia base di exenatide a rilascio prolungato (Bydureon o Bydureon BCise)possono farlo, senza alcun effetto atteso rilevante sulle concentrazioni di glucosio nel sangue. Quando exenatide a rilascio prolungato viene aggiunto alla terapia in atto con metformina e/o un tiazolidindione, la dose in corso di metformina e/o tiazolidindione puo’ essere mantenuta. Quando e’ aggiunto alla terapia con una sulfanilurea, una riduzione della dose della sulfanilurea deve essere presa in considerazione per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4). La terapia di associazione con il tiazolidinedione e’ stata studiata solo in pazienti adulti. Exenatide a rilascio prolungato deve essere somministrato una volta a settimana, lo stesso giorno di ogni settimana. Il giorno della somministrazione settimanale puo’ essere cambiato se necessario purche’ l’ultima dose sia stata somministrata almeno tre giorni prima. Exenatide a rilascio prolungato puo’ essere somministrato in qualsiasi momento del giorno, indipendentemente dai pasti. Se una dose viene dimenticata, deve essere somministrata non appena possibile, a condizione che la dose successiva sia regolarmente programmata entro 3 giorni o piu’. Successivamente, i pazienti possono riprendere il loro consueto programma di dosaggio una volta alla settimana. Se una dose vienedimenticata e la successiva dose regolarmente programmata e’ prevista1 o 2 giorni dopo, il paziente non deve somministrare la dose dimenticata, ma deve invece riprendere exenatide a rilascio prolungato nel successivo giorno di somministrazione regolarmente programmato. L’uso diquesto medicinale non richiede un automonitoraggio aggiuntivo dei livelli di glicemia. L’automonitoraggio della glicemia e’ necessario per correggere la dose di sulfonilurea o di insulina, in particolare quando si inizia il trattamento con exenatide a rilascio prolungato e l’insulina viene ridotta. Si raccomanda un approccio graduale per la riduzione della dose di insulina. Se, dopo l’interruzione di exenatide a rilascio prolungato, viene iniziato un differente trattamento ipoglicemizzante, e’ necessario fare attenzione al rilascio prolungato del medicinale (vedere paragrafo 5.2). Popolazioni speciali. Anziani: non sono richiesti aggiustamenti della dose in base all’eta’. Tuttavia, poiche’ la funzionalita’ renale generalmente diminuisce con l’eta’, la funzione renale del paziente deve essere presa in considerazione (vedere “Danno renale”) (vedere paragrafo 5.2). Danno renale: non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti con danno renale lieve o moderato. Exenatide a rilascio prolungato non e’ raccomandato nei pazienti con malattia renale in stadio terminale o con danno renale severo (velocita’ di filtrazione glomerulare [GFR] <30 mL/min) (vedere paragrafo 4.4). Compromissione epatica: non sono richiesti aggiustamenti della dose per i pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: non e’ richiesto alcun aggiustamento della doseper gli adolescenti e i bambini dai 10 anni di eta’ in su. Non sono disponibili dati per i bambini di eta’ inferiore ai 10 anni (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Modo di somministrazione: uso sottocutaneo. Exenatide a rilascio prolungato e’ adatto all’autosomministrazione da parte del paziente. Ogni penna puo’ essere usata da una sola persona ed e’ monouso. Prima di iniziare il trattamento con exenatide a rilascio prolungato, si raccomanda fortemente che i pazienti e il personale di assistenza non sanitario vengano istruiti da un operatore sanitario. Le “Istruzioni per l’utilizzatore” allegate alla confezione devono essere seguite attentamente. Ogni dose deve essere somministrata mediante iniezione sottocutanea nell’addome, nella coscia o nella parte alta posteriore delle braccia immediatamente dopo che il medicinale e’ stato completamente miscelato. Quando e’ usato in associazione ad insulina, exenatide a rilascio prolungato ed insulina devono essere somministrati in due iniezioni separate. Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere il paragrafo 6.6 e le “Istruzioni per l’utilizzatore”.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C – 8 gradi C). Prima dell’uso, lepenne possono essere tenute fino a 4 settimane ad una temperatura inferiore a 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Le penne devono essere conservate in posizione orizzontale.
AVVERTENZE
Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Exenatide a rilascio prolungato non e’ un sostituto dell’insulina. E’ stata segnalata l’insorgenza di chetoacidosi diabeticain pazienti insulino-dipendenti a seguito di rapida interruzione o diriduzione della dose di insulina (vedere paragrafo 4.2). Exenatide a rilascio prolungato non deve essere somministrato mediante iniezione endovenosa o intramuscolare. Danno renale: nei pazienti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi, dosi singole di exenatidea rilascio immediato hanno causato un aumento della frequenza e dellaseverita’ delle reazioni avverse gastrointestinali; pertanto, le formulazioni di exenatide a rilascio prolungato non sono raccomandate nei pazienti con malattia renale in fase terminale o con danno renale severo (GFR <30 mL/min). Con exenatide ci sono stati casi non comuni di alterazione della funzione renale, incluso aumento della creatininemia, danno renale, peggioramento dell’insufficienza renale cronica e insufficienza renale acuta, che talvolta hanno richiesto l’emodialisi. Alcuni di questi eventi si sono verificati in pazienti che presentavano eventi in grado di alterare lo stato di idratazione, inclusi nausea, vomito e/o diarrea e/o che erano in trattamento con medicinali noti per alterare lo stato di idratazione/la funzione renale. I medicinali assunti contemporaneamente includevano gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, gli antagonisti dell’angiotensina II, farmaci antinfiammatori non steroidei e diuretici. La reversibilita’ dell’alterazione della funzione renale e’ stata osservata con un trattamento di supporto e con l’interruzione dell’assunzione di medicinali potenzialmente responsabili di questi eventi, incluso exenatide. Patologia gastrointestinale severa: exenatide a rilascio prolungato non e’ stato studiato in pazienti con patologia gastrointestinale severa, inclusa la gastroparesi. Il suo uso e’ comunemente associato a reazioni avverse a livello gastrointestinale, comprendenti nausea, vomito e diarrea. Pertanto, l’uso di questo medicinale non e’ raccomandato nei pazienti con patologie gastrointestinali severe. Pancreatite acuta: l’uso di agonisti del recettore del peptide 1 glucagone-simile (Glucagon-like peptide 1 GLP-1) e’ stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Negli studi clinici su Bydureon BCise, la pancreatite acuta si e’ verificata nello 0,4% dei pazienti. Sono stati riportati spontaneamente casi di pancreatite acuta con exenatide a rilascio prolungato. La risoluzione della pancreatite e’ stata osservata con un trattamento di supporto, ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o morte. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta: forte e persistente dolore addominale. Se esiste il sospetto di pancreatite, l’uso di questo medicinale deve essere interrotto; se la pancreatite acuta e’ confermata, il trattamento non deve essere ripreso. Si deve esercitare cautelanei pazienti con storia di pancreatite. Medicinali usati contemporaneamente: l’uso di formulazioni di exenatide a rilascio prolungato in associazione a derivati della D-fenilalanina (meglitinidi), inibitori dell’alfa-glucosidasi, inibitori della dipeptidil peptidasi-4 o altri agonisti del recettore del GLP-1 non e’ stato studiato. L’uso di una formulazione di exenatide a rilascio prolungato in associazione ad exenatide a rilascio immediato non e’ stato studiato e non e’ raccomandato. Mancanza di efficacia dovuta agli anticorpi anti-farmaco (ADA) nei pazienti pediatrici: i pazienti pediatrici sono probabilmente piu’ inclini a sviluppare titoli elevati di ADA rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con un titolo di anticorpi piu’ alto possono avere una risposta di HbA 1c attenuata. Non sono disponibili test commerciali di anticorpi anti-farmaco, ma se il controllo glicemico mirato non viene raggiunto nonostante la compliance del paziente confermata, indipendentemente dal motivo della mancanza di efficacia, i medici dovrebbero considerare una terapia antidiabetica alternativa. Interazioni con warfarin: durante l’uso contemporaneo di warfarin ed exenatide sono stati riportati spontaneamente casi di aumentato Rapporto Normalizzato Internazionale (International Normalised Ratio, INR), talvolta associati a sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Ipoglicemia: quando negli studi clinici exenatide a rilascio prolungato e’ stato usato in associazione ad una sulfanilurea, il rischio di ipoglicemia e’ aumentato. Inoltre, negli studi clinici, i pazienti con lieve danno renale, sottoposti al trattamento in associazione ad una sulfanilurea, hanno avuto un aumento dell’incidenza dell’ipoglicemia rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Per ridurre il rischio di ipoglicemia associatoall’uso di una sulfanilurea, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose della sulfanilurea. Rapida perdita di peso: in pazienti trattati con exenatide e’ stata osservata una rapida perdita dipeso >1,5 kg a settimana. Una perdita di peso di questa entita’ puo’ avere conseguenze dannose. Pazienti con rapida perdita di peso devono essere monitorati per i segni e sintomi di colelitiasi. Interruzione del trattamento: dopo l’interruzione, l’effetto di exenatide a rilascioprolungato puo’ continuare dal momento che i livelli plasmatici di exenatide diminuiscono nell’arco di 10 settimane. La scelta di altri medicinali e la scelta della dose devono essere valutate di conseguenza, poiche’ le reazioni avverse possono continuare e l’efficacia puo’ persistere, almeno in parte, fino a quando i livelli di exenatide non diminuiscono.
INTERAZIONI
Sulfaniluree: la dose di una sulfanilurea potrebbe richiedere un aggiustamento dovuto all’aumentato rischio di ipoglicemia associata alla terapia con sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Svuotamento gastrico: i risultati di uno studio che usa paracetamolo come marcatore dello svuotamento gastrico suggeriscono che l’effetto di exenatide a rilascio prolungato sul rallentamento dello svuotamento gastrico sia minore e non si prevede che determini delle riduzioni clinicamente significative della velocita’ e del grado dell’assorbimento dei medicinali orali somministrati contemporaneamente. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose per i medicinali sensibili al ritardato svuotamento gastrico. Quando, dopo 14 settimane di terapia con exenatide a rilascio prolungato, sono stati somministrati 1000 mg di paracetamolo in compresse, indipendentemente dai pasti, non sono state osservate variazioni significative dell’area sotto la curva (Area Under the Curve, AUC) del paracetamolo rispetto al periodo di controllo. La concentrazione ematica di picco (Cmax) del paracetamolo e’ diminuita del 16% (a digiuno) e del 5% (a stomaco pieno) e il tempo per raggiungere la Cmax (tmax) e’ aumentato da circa 1 ora nel periodo di controllo a 1,4 ore (a digiuno) e 1,3 ore (a stomaco pieno). I seguenti studi di interazione sono stati condotti usando 10 microgrammi di exenatide a rilascio immediato ma non con formulazioni di exenatide a rilascio prolungato. Warfarin: quando warfarin e’ stato somministrato 35 minuti dopo exenatide a rilascio immediato, e’ stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore. Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla Cmax o l’AUC. E’ stato riportato spontaneamente un aumentato valore dell’INR durante l’uso concomitante di warfarin e exenatide a rilascio prolungato. L’INR deve essere controllato all’inizio della terapiadi exenatide a rilascio prolungato nei pazienti in trattamento con warfarin e/o derivati cumarinici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Inibitoridella Idrossi metil glutaril coenzima A (HMG CoA) reduttasi: l’AUC e la Cmax di lovastatina sono state diminuite rispettivamente di circa il 40% e 28%, e il tmax e’ stato ritardato di circa 4 ore quando exenatide a rilascio immediato e’ stato somministrato in associazione ad unasingola dose di lovastatina (40 mg) rispetto a lovastatina somministrata da sola. Negli studi clinici a 30 settimane, controllati con placebo, con exenatide a rilascio immediato, l’uso concomitante di exenatide con inibitori della HMG CoA reduttasi non e’ stato associato ad una corrispondente variazione del profilo lipidico (vedere paragrafo 5.1).Non e’ richiesto un aggiustamento predeterminato della dose; tuttavia, i profili lipidici devono essere monitorati in maniera appropriata. Digossina e lisinopril: in studi di interazione dell’effetto di exenatide a rilascio immediato sulla digossina e sul lisinopril non sono stati osservati effetti clinici rilevanti sulla Cmax o sull’AUC; tuttavia, e’ stato osservato un ritardo del tmax di circa 2 ore. Etinilestradiolo e levonorgestrel: la somministrazione di un contraccettivo orale combinato (30 microgrammi di etinilestradiolo piu’ 150 microgrammi di levonorgestrel) un’ora prima di exenatide a rilascio immediato non ha modificato l’AUC, la Cmax o la Cmin di etinilestradiolo o levonorgestrel. La somministrazione del contraccettivo orale combinato 35 minuti dopo exenatide non ha modificato l’AUC, ma ha determinato una riduzione del 45% della Cmax di etinilestradiolo e una riduzione del 27-41% della Cmax di levonorgestrel ed un ritardo di 2-4 ore del tmax dovuto allosvuotamento gastrico piu’ lento. La riduzione della Cmax e’ di limitata rilevanza clinica e non e’ necessario nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali. Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d’interazione con exenatide solo negli adulti.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu’ frequenti osservate durante gli studi clinici negli adulti si sono avute a livello gastrointestinale (principalmente nausea (8%) che tende a scomparire con un trattamento prolungato), mal di testa (4%) e reazioni al sito di iniezione, come prurito al sito di iniezione (3%) ed eritema al sito di iniezione (2%). In aggiunta, l’ipoglicemia con una sulfonilurea si e’ verificata molto comunemente (vedere di seguito la descrizionedelle reazioni avverse). La maggior parte delle reazioni avverse sonostate di intensita’ da lieve a moderata. Elenco delle reazioni avverse: la frequenza delle reazioni avverse di Bydureon BCise identificate da studi clinici negli adulti sono riassunte di seguito. Il set di dati di studi clinici riuniti per Bydureon BCise comprende due studi controllati verso comparatore di fase 3 della durata da 6 a 12 mesi negli adulti. Le fasi di follow-up e di estensione degli studi sono incluse nel pool. Le terapie di base includevano la dieta e l’esercizio fisicoda soli o con metformina, una sulfonilurea, un tiazolidindione o una combinazione di medicinali ipoglicemizzanti orali. Reazioni avverse che sono state osservate con exenatide a rilascio prolungato ma non in studi clinici con Bydureon BCise sono incluse anche nell’elenco di seguito. Negli studi clinici di exenatide a rilascio prolungato, le terapie di base comprendevano dieta ed esercizio fisico, metformina, una sulfanilurea, un tiazolidindione un’associazione di medicinali ipoglicemizzanti orali o insulina basale. Le reazioni sono di seguito elencate secondo i termini stabiliti dal MedDRA sulla base della classificazioneper sistemi ed organi e alla frequenza assoluta. La frequenza e’ cosi’ definita: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune(>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse di Bydureon BCise identificate dagli studi clinici e dalle segnalazioni spontanee negli adulti. Patologiedel sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia indotta da farmaci ^9. Patologie epatobiliari. Non comune: colecistite ^11, colelitiasi. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazione anafilattica ^2. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipoglicemia (con una sulfanilurea) ^5,6,7; comune: ipoglicemia (con insulina) ^3,4,5; non comune: ipoglicemia (senza una sulfanilurea) ^5,6,7,riduzione dell’appetito, disidratazione. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, vertigini; non comune: disgeusia, sonnolenza ^2. Patologiegastrointestinali. Comune: nausea ^5, diarrea, vomito, costipazione, dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, distensione addominale, dolore addominale; non comune: flatulenza, pancreatite acuta, eruttazione ^2, ostruzione intestinale ^2, svuotamente gastrico rallentato. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: orticaria, iperidrosi, rash maculare e papulare, prurito, alopecia ^2; non nota: angioedema ^9, ascesso e cellulite al sito di iniezione ^9. Patologie renali e urinarie. Non comune: alterata funzione renale ^8. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: prurito a livello del sito d’iniezione ^5, eritema a livello del sito di iniezione ^5, affaticamento; non comune: reazione a livello delsito di iniezione ^5, astenia, rash a livello del sito di iniezione ^5; raro: sensazione di nervosismo ^2. Esami diagnostici. Non nota: aumento del rapporto normalizzato internazionale ^9. ^1 Incidenza basata su studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati (n=526), salvo diversa indicazione. Include follow-up entro settanta giorni dall’ultima dose ricevuta e dal periodo di estensione. ^2 Incidenza basata su dodici studi di efficacia e sicurezza a lungo termine completati con exenatide a rilascio prolungato (n=2868 totale). ^3 Basata su eventi ipoglicemici che: risultano in perdita di coscienza, crisi convulsive, o coma, che si risolvono dopo la somministrazione di glucagone o glucosio OR; e’ richiesta assistenza da terze parti per la cura dei sintomi a causa della compromissione della coscienza o del comportamento e del livello del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) OR; i sintomi risultano consistenti con una ipoglicemia con un concomitante valore del glucosio <54 mg/dL (3 mmol/L) prima del trattamento. ^4 Frequenza riportatadal trattamento controllato nel periodo di 28 settimane con exenatidea rilascio prolungato come add-on nello studio con insulina glargine ( N=231). ^5 Vedere la descrizione della sezione relativa alle reazioni avverse selezionate riportata di seguito. ^6 Frequenze riportate in dati aggregati relativi a periodi controllati dei due studi clinici difase 3 (n = 410). ^7 Basata su eventi ipoglicemici che presentano sintomi compatibili con ipoglicemia con un valore di glucosio concomitante <54 mg/dL (3 mmol/L) prima del trattamento. ^8 Comprende insufficienza renale acuta, peggioramento dell’insufficienza renale cronica, insufficienza renale, aumento della creatinina sierica. Vedere la sezione 4.4. ^9 Incidenza basata sui dati di segnalazioni spontanee con exenatide a rilascio prolungato (denominatore non noto). ^10 Prevalenza basata su sedici studi completati sull’efficacia a lungo termine e la sicurezza di exenatide a rilascio prolungato n = 4086 totali. ^11 Tasso basato sugli studi di sicurezza ed efficacia completati con Bydureon (n=3560 in totale); include gli studi DURATION 7 e DURATION 8. Descrizione di selezionate reazioni avverse. Trombocitopenia indotta da farmaci:la trombocitopenia indotta da farmaci (DITP) con anticorpi anti-piastrine dipendenti da exenatide e’ stata riscontrata negli adulti nel post marketing. La DITP e’ una reazione immuno-mediata causata da anticorpi anti-piastrine farmaco dipendenti. Questi anticorpi causano la distruzione delle piastrine in presenza di un farmaco sensibilizzante. Ipoglicemia: non ci sono stati eventi di grave ipoglicemia con Bydureon BCise negli studi clinici negli adulti. L’incidenza complessiva di lieve ipoglicemia e’ stata del 6,3%. Questa incidenza e’ aumentata quando exenatide a rilascio prolungato e’ stato usato in combinazione con unasulfonilurea (26,1%) rispetto a nessuna sulfonilurea (0,9%) (vedere paragrafo 4.4). Per ridurre il rischio di ipoglicemia associato all’usodi una sulfanilurea, puo’ essere considerata la riduzione della dose della sulfanilurea (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Quando exenatide a rilascio prolungato e’ stato aggiunto ad insulina basale, non e’ stato richiesto alcun aggiustamento della dose iniziale di insulina. Exenatide a rilascio prolungato in associazione con insulina basale non ha mostrato differenze clinicamente significative nell’incidenza di episodi di ipoglicemia, rispetto ad insulina.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne in eta’ fertile: a causa del lungo periodo di eliminazione di exenatide a rilascio prolungato, le donne in eta’ fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con exenatide a rilascio prolungato. Questo medicinale deve essere interrotto almeno 3 mesi prima della gravidanza pianificata. Gravidanza: i dati relativi all’uso di exenatide a rilascio prolungato in donne in gravidanza non sono adeguati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e’ noto. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante la gravidanza ed e’ raccomandato l’uso di insulina. Allattamento: non e’ noto se exenatide sia escreto nel latte materno. Exenatide a rilascio prolungato non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilita’: non sono stati effettuati studi di fertilita’ sull’essere umano.
Forma farmaceutica
SOSPENSIONE INIETTABILE RILASCIO PROLUNGATO
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
PENNA