DENOMINAZIONE
DEPAKIN GRANULATO A RILASCIO MODIFICATO. Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita’ di segnalazione delle reazioni avverse.
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiepilettici derivati degli acidi grassi.
PRINCIPI ATTIVI
Depakin 100 mg granulato a rilascio modificato: una bustina contiene 66,66 mg di sodio valproato e 29,03 mg di acido valproico (equivalentia 100 mg di sodio valproato). Depakin 250 mg granulato a rilascio modificato: una bustina contiene 166,76 mg di sodio valproato e 72,61 mg di acido valproico (equivalenti a 250 mg di sodio valproato). Depakin 500 mg granulato a rilascio modificato: una bustina contiene 333,30 mgdi sodio valproato e 145,14 mg di acido valproico (equivalenti a 500 mg di sodio valproato). Depakin 750 mg granulato a rilascio modificato: una bustina contiene 500,06 mg di sodio valproato e 217,75 mg di acido valproico (equivalenti a 750 mg di sodio valproato). Depakin 1000 mg granulato a rilascio modificato: una bustina contiene 666,60 mg di sodio valproato e 290,27 mg di acido valproico (equivalenti a 1000 mg di sodio valproato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Paraffina solida, glicerolo dibeenato, silice colloidale idrata.
INDICAZIONI
Nel trattamento dell’epilessia generalizzata, in particolare in attacchi di tipo: assenza; mioclonico; tonico-clonico; atonico; misto. E nell’epilessia parziale: semplice o complessa; secondariamente generalizzata. Nel trattamento di sindromi specifiche (West, Lennox-Gastaut). Nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare quando il litio e’ controindicato o non tollerato. La continuazione della terapia dopo l’episodio di mania puo’ essere presa in considerazione nei pazienti che hanno risposto al valproato per la mania acuta.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Depakin e’ controindicato nelle seguenti situazioni: epatite acuta; epatite cronica; anamnesi personale o familiare di grave epatopatia, soprattutto indotta da farmaci; ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; porfiria epatica; disordini di coagulazione; valproato e’ controindicato nei pazienti in cui si osservano disturbi mitocondriali causati da mutazioni del gene nucleare codificante l’enzima mitocondriale polimerasi gamma (POLG), per esempio la sindrome di Alpers-Huttenlocher, oltre che nei bambini di eta’ inferiore ai due anni con sospetto disturbo associato a POLG (cfr. il paragrafo 4.4); pazienti con disturbi noti del ciclo dell’urea (vedere paragrafo4.4). Trattamento dell’epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.4e 4.6); in donne in eta’ fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Trattamento del disturbo bipolare: in gravidanza (vedereparagrafi 4.4 e 4.6); in donne in eta’ fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
POSOLOGIA
Tra le forme farmaceutiche orali, quelle piu’ appropriate per la somministrazione nei bambini sotto gli 11 anni sono la soluzione orale e il granulato. Depakin granulato a rilascio modificato e’ una forma farmaceutica adatta a tutti, in particolare ai bambini (se sono in grado di deglutire cibi molli), agli adulti con difficolta’ di deglutizione eagli anziani. Sulla base della quantita’ del principio attivo, le bustine da 100 mg sono riservate ai bambini. Depakin granulato a rilasciomodificato e’ una formulazione a rilascio controllato di Depakin che riduce il picco di concentrazione e assicura una concentrazione plasmatica piu’ regolare durante l’arco della giornata. Trattamento dell’epilessia: la dose giornaliera deve essere stabilita in base all’eta’ e al peso corporeo; tuttavia deve anche essere presa in considerazione l’ampia sensibilita’ individuale al valproato. Non e’ stata stabilita una correlazione certa tra la dose giornaliera, la concentrazione sierica e l’effetto terapeutico, e la dose ottimale deve essere determinata essenzialmente secondo la risposta clinica; si puo’ prendere in considerazione la determinazione dei livelli plasmatici di acido valproico in aggiunta al monitoraggio clinico, quando non si raggiunge un adeguato controllo degli attacchi o quando si sospettano eventi avversi. Il range terapeutico in genere e’ compreso tra 40-100 mg/L (300-700 mcmol/L). La dose stabilita deve essere ripartita in 2 somministrazioni giornaliere. Inizio della terapia con Depakin granulato a rilascio modificato (somministrazione orale): in pazienti non trattati con altri farmaci antiepilettici, la dose va preferibilmente aumentata per livelli didose successivi, ad intervalli di 2-3 giorni, per raggiungere quello ottimale in una settimana circa. In pazienti gia’ in trattamento con farmaci antiepilettici, la sostituzione con Depakin deve essere graduale, raggiungendo la dose ottimale in circa due settimane, riducendo e poi interrompendo gli altri trattamenti. L’aggiunta di un altro farmacoantiepilettico va fatta gradualmente, quando e’ necessario (vedere paragrafo 4.5). Somministrazione orale di Depakin granulato a rilascio modificato: considerazioni pratiche. Posologia: la dose giornaliera iniziale e’ generalmente 10-15 mg/kg, in seguito le dosi vengono titolatefino alla dose ottimale (vedere paragrafo 4.2 “Inizio della terapia con Depakin granulato a rilascio modificato”). Questo e’ generalmente compreso tra 20-30 mg/kg. Cio’ nonostante, se non si raggiunge il controllo degli attacchi con questa posologia, e’ possibile aumentare ulteriormente la dose, in modo adeguato; i pazienti devono essere attentamente monitorati quando ricevono dosi giornaliere superiori a 50 mg/kg (vedere paragrafo 4.4). Nei bambini la dose abituale di mantenimento e’circa 30 mg/kg al giorno. Negli adulti la dose abituale di mantenimento e’ tra 20-30 mg/kg al giorno. Negli anziani, sebbene la farmacocinetica di Depakin granulato a rilascio modificato sia modificata, il significato clinico e’ limitato e la dose deve essere determinata sulla base del controllo degli attacchi. Episodi di mania correlati al disturbo bipolare. Adulti: la dose giornaliera deve essere stabilita e controllata individualmente dal medico. La dose giornaliera iniziale raccomandata e’ di 750 mg. Inoltre, negli studi clinici una dose iniziale di20 mg di valproato/kg di peso corporeo ha mostrato anch’essa un profilo di sicurezza accettabile. Le formulazioni a rilascio prolungato possono essere somministrate una o due volte al giorno. La dose deve essere aumentata il piu’ rapidamente possibile in modo da raggiungere la dose terapeutica piu’ bassa con cui si ottiene l’effetto clinico desiderato. La dose giornaliera deve essere adattata alla risposta clinica per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente. La dose giornaliera media solitamente varia fra 1000 e 2000 mg di valproato. Ipazienti che ricevono una dose giornaliera superiore a 45 mg/kg di peso corporeo devono essere attentamente monitorati. La continuazione del trattamento negli episodi di mania correlati al disturbo bipolare deve essere stabilita su base individuale, alla dose minima efficace. Popolazione pediatrica e adolescenti: l’efficacia di Depakin granulato arilascio modificato nel trattamento degli episodi di mania correlati al disturbo bipolare non sono state valutate nei pazienti di eta’ inferiore ai 18 anni. Per quanto riguarda le informazioni di sicurezza neibambini vedere il paragrafo 4.8. Bambine e donne in eta’ fertile: il trattamento con valproato deve essere iniziato e supervisionato da unospecialista esperto nella gestione dell’epilessia o del disturbo bipolare. Il valproato non deve essere utilizzato nelle bambine e nelle donne in eta’ fertile, eccetto il caso in cui gli altri trattamenti siano inefficaci o non tollerati. Valproato viene prescritto e dispensato in base al Programma di prevenzione delle gravidanze con valproato (paragrafi 4.3 e 4.4). Il beneficio e il rischio dovrebbero essere riconsiderati attentamente in occasione delle regolari revisioni del trattamento. Il valproato deve essere prescritto preferibilmente in monoterapia e alla dose minima efficace, se possibile nella formulazione a rilascio prolungato. La dose giornaliera deve essere suddivisa in almeno due dosi singole (vedere paragrafo 4.6.). Pazienti con insufficienza renale/ipoproteinemia: puo’ essere necessario ridurre la dose nei pazienti con insufficienza renale o aumentare la dose nei pazienti in emodialisi. Valproato e’ dializzabile (vedere paragrafo 4.9). La dose deve essere modificata in base al monitoraggio clinico del paziente. Nei pazienti con ipoproteinemia si deve considerare l’aumento dell’acido valproico in forma libera e, se necessario, la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione per entrambe le indicazioni: Depakin granulato a rilascio modificato e’ in granuli sferici insapori e preferibilmente deve essere somministrato distribuito su cibimolli (yogurt, frutta cotta, formaggi freschi, etc.) o bevande (succod’arancia, etc.) freddi o a temperatura ambiente. Depakin granulato arilascio modificato non deve essere somministrato con cibi o bevande tiepidi o caldi (minestre, caffe’, te’, etc.). Depakin granulato a rilascio modificato non deve essere somministrato nel biberon perche’ puo’ bloccare la tettarella. Quando viene assunto con liquidi, si consiglia di sciacquare il bicchiere con una piccola quantita’ di acqua perche’ alcuni granuli possono rimanere attaccati al bicchiere. Se si preferisce, il granulato puo’ essere messo direttamente in bocca e deglutito con acqua o bevande fredde o a temperatura ambiente. Il preparato deve essere deglutito immediatamente e non deve essere masticato. Non deve essere conservato per usi successivi.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C. Conservare nellaconfezione originale, proteggere il medicinale dall’umidita’ o da fonti di calore. Non refrigerare o congelare.
AVVERTENZE
Avvertenze speciali. Programma di prevenzione delle gravidanze: il valproato ha un elevato potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero al valproato presentano un alto rischio di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo (vedere paragrafo 4.6). Depakin e’ controindicato nelle seguenti situazioni. Trattamento dell’epilessia: in gravidanza, eccetto il caso in cui non vi siano trattamenti alternativi adeguati (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in eta’ fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Trattamento del disturbobipolare: in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.6); in donne in eta’ fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma diprevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Condizionidel Programma di prevenzione delle gravidanze: il medico prescrittoredeve accertarsi che vengano valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nel colloquio, per garantire che partecipi attivamente, per discutere le opzioni terapeutiche e assicurarsi che comprenda i rischi e le misure necessarie per minimizzare i rischi; la potenziale fertilita’ sia valutata in tutte le pazienti di sesso femminile; la paziente abbia compreso e preso atto dei rischi relativi alle malformazioni congenite e ai disturbi del neuro sviluppo inclusa la portata di tali rischi per i bambini esposti in utero al valproato; la paziente comprenda la necessita’ di sottoporsi ad un test digravidanza prima di iniziare il trattamento e durante il trattamento,se necessario; la paziente riceva una consulenza sulla contraccezionee sia in grado di rispettare la necessita’ di utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per tutta la durata del trattamento con valproato (per ulteriori dettagli, consultare il sottoparagrafo sulla contraccezione in questo riquadro sulle precauzioni); la paziente comprenda la necessita’ di una rivalutazione periodica del trattamento (almeno una volta l’anno) da parte di uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia o dei disturbi bipolari; la paziente comprenda la necessita’ di consultare il proprio medico non appena stia programmando una gravidanza, in modo da garantire un colloquio per tempoe passare ad opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione; la paziente comprenda la necessita’ di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza; la paziente abbia ricevuto la guida per la paziente; la paziente abbia ammesso di comprendere i rischi e le necessarie precauzioni associate all’utilizzo del valproato (Modulo Annuale di Accettazione delRischio). Queste condizioni valgono anche per le donne non sessualmente attive al momento, salvo il caso in cui il medico prescrittore individui ragioni convincenti che escludano il rischio di gravidanza. Bambine: il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine comprendano la necessita’ di contattare lo specialista non appena la bambina che utilizza valproato abbiail menarca. Il medico prescrittore deve accertarsi che i genitori/coloro i quali si prendono cura delle bambine che abbiano avuto il menarca ricevano informazioni esaustive sui rischi di malformazioni congenite e di disturbi del neurosviluppo, inclusa la portata di tali rischi, per i bambini esposti in utero al valproato. Nelle pazienti che abbiano avuto il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare ogni anno la necessita’ della terapia con valproato e considerare opzioni terapeutiche alternative. Se il valproato e’ l’unico trattamento adeguato, e’ necessario discutere della necessita’ di una contraccezione efficace e di tutte le altre condizioni previste dal programma di prevenzione delle gravidanze. Lo specialista deve compiere ogni sforzo per garantire il passaggio ad un trattamento alternativo prima che la bambinaraggiunga l’eta’ adulta. Test di gravidanza: prima di iniziare il trattamento con valproato si deve escludere una gravidanza. Il trattamento con valproato non deve essere iniziato in donne in eta’ fertile senza un test di gravidanza con esito negativo (test di gravidanza plasmatico), confermato da un operatore sanitario, in modo da escludere un utilizzo non intenzionale in gravidanza. Contraccezione: le donne in eta’ fertile cui e’ stato prescritto il valproato devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, per l’intera durata deltrattamento con valproato. Queste pazienti devono ricevere informazioni esaustive sulla prevenzione della gravidanza, nonche’ una consulenza sulla contraccezione qualora non stiano utilizzando metodi contraccettivi efficaci. Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente un tipo indipendente dalla paziente, come un dispositivo intrauterino o un impianto), oppure due metodi contraccettivi complementari, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo devono essere valutate in ciascun caso le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione, per assicurare la sua partecipazione e aderenza ai metodi scelti. Anche in caso di amenorrea deve attenersi a tutte le indicazioni relative ad una contraccezione efficace. Prodotti contenenti estrogeni: l’uso concomitante conprodotti che contengono estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, puo’ potenzialmente ridurre l’efficacia del valproato (vedere paragrafo 4.5). Il medico prescrittore deve monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o controllo dell’umore) quandosi inizia o si interrompe l’utilizzo di prodotti contenenti estrogeni. Al contrario, il valproato non riduce l’efficacia dei contraccettiviormonali. Revisioni annuali del trattamento da parte di uno specialista: lo specialista deve rivalutare almeno una volta l’anno se il valproato sia il trattamento piu’ adeguato perla paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo Annuale di Accettazione del Rischio, sia all’inizio sia durante ogni rivalutazione annuale, e accertarsi che la paziente ne abbia compreso il contenuto. Pianificazione di una gravidanza:per l’indicazione epilessia, se una donna pianifica una gravidanza uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia deve valutare nuovamente la terapia con valproato e considerare le opzioni terapeutiche alternative. Si deve compiere ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo adeguato prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (vedere paragrafo 4.6). Se il passaggio non e’ possibile, la donna deve ricevere un’ulteriore consulenza sui rischi del valproato per il feto, in modo da garantire una decisione consapevole sulla pianificazione familiare.
INTERAZIONI
Effetti del valproato su altri farmaci. Neurolettici, anti-MAO, antidepressivi e benzodiazepine: il valproato puo’ potenziare l’effetto di altri farmaci psicotropi come neurolettici, anti-MAO, antidepressivi ebenzodiazepine; quindi si consiglia di eseguire un monitoraggio clinico e, quando necessario, un aggiustamento della dose. Fenobarbital: poiche’ il valproato aumenta le concentrazioni plasmatiche di fenobarbital (per inibizione del catabolismo epatico) puo’ verificarsi sedazionesoprattutto nei bambini. Si raccomanda quindi un monitoraggio clinicoper i primi 15 giorni del trattamento combinato, con immediata riduzione delle dosi di fenobarbital in caso di sedazione, e eventuale controllo dei livelli plasmatici di fenobarbital. Primidone: il valproato aumenta i livelli plasmatici di primidone con potenziamento dei suoi effetti indesiderati (quali sedazione); questa interazione cessa con il trattamento a lungo termine. Si raccomanda il monitoraggio clinico specialmente all’inizio della terapia combinata con un aggiustamento della dose del primidone quando necessario. Fenitoina: inizialmente il valproato diminuisce la concentrazione plasmatica totale della fenitoina aumentandone pero’ la frazione libera, con possibili sintomi di sovradosaggio (l’acido valproico sposta la fenitoina dai suoi siti di legameproteico e rallenta il suo catabolismo epatico). Si raccomanda pertanto il monitoraggio clinico; in caso di dosaggio plasmatico della fenitoina si deve tenere in considerazione soprattutto la frazione libera. Successivamente, in seguito a trattamento cronico, le concentrazioni di fenitoina tornano ai valori iniziali pre-valproato. Carbamazepina: e’ stata segnalata tossicita’ a livello clinico quando il valproato viene somministrato con carbamazepina, in quanto il valproato puo’ potenziare l’effetto tossico della carbamazepina. Si raccomanda un monitoraggio clinico specialmente all’inizio della terapia di associazione con adattamento della dose, quando necessario. Lamotrigina: Depakin riduceil metabolismo della lamotrigina e ne aumenta l’emivita media di quasi 2 volte. Questa interazione puo’ portare ad un aumento della tossicita’ della lamotrigina, in particolare gravi eruzioni cutanee. Quindi si raccomanda un monitoraggio clinico e, quando necessario e’ opportunodiminuire la dose di lamotrigina. Etosuccimide: il valproato puo’ causare aumento delle concentrazioni plasmatiche della etosuccimide. Zidovudina: il valproato puo’ aumentare la concentrazione plasmatica di zidovudina portando ad un incremento della tossicita’ di zidovudina. Felbamato: l’acido valproico puo’ diminuire la clearance media del felbamato fino al 16%. Olanzapina: l’acido valproico puo’ diminuire la concentrazione plasmatica dell’olanzapina. Rufinamide: l’acido valproico puo’ indurre un aumento del livello plasmatico della rufinamide. Questo aumento e’ correlato alla concentrazione dell’acido valproico. Prestare attenzione in particolare nei bambini, poiche’ in questa popolazionel’effetto e’ maggiore. Propofol: l’acido valproico puo’ indurre un aumento del livello ematico del propofol. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose del propofol quando somministrato in concomitanza a valproato. Nimodipina: nei pazienti trattati contemporaneamente con sodio valproato e nimodipina, l’esposizione a nimodipina puo’ aumentare del 50%. Pertanto in caso di ipotensione la dose di nimodipina deve essere ridotta. Effetti di altri farmaci sul valproato: gli antiepilettici con effetto di induzione enzimatica (in particolare fenitoina, fenobarbital e carbamazepina) diminuiscono le concentrazioni sieriche di acido valproico. In caso di terapia combinata le dosi vannoaggiustate in base ai livelli ematici. D’altra parte l’associazione di felbamato e valproato diminuisce la clearance dell’acido valproico dal 22% al 50% e di conseguenza aumenta la concentrazione plasmatica diacido valproico. Si deve quindi monitorare il tasso plasmatico del valproato. I livelli dei metaboliti dell’acido valproico possono aumentare in caso di utilizzo concomitante con fenitoina o fenobarbital. Quindi segni e sintomi di iperammoniemia devono essere attentamente monitorati nei pazienti trattati con questi due farmaci. La meflochina aumenta il metabolismo dell’acido valproico ed ha effetto convulsivante; quindi nei casi di terapia combinata possono verificarsi attacchi epilettici. In caso di uso concomitante di valproato e di sostanze che si legano altamente alle proteine (acido acetilsalicilico), possono aumentare i livelli sierici liberi di acido valproico. I medicinali contenenti acido valproico non devono essere somministrati in concomitanza con l’acido acetilsalicilico per trattare febbre e dolore, in modo particolare nei neonati e nei bambini. Un attento monitoraggio del tempo di protrombina deve essere effettuato in caso di uso concomitante di fattori anticoagulanti vitamina K dipendenti. I livelli sierici di acido valproico possono aumentare (per effetto di un metabolismo epatico ridotto) in caso di uso concomitante di cimetidina o eritromicina e fluoxetina. Ci sono pero’ anche state segnalazioni di casi in cui la concentrazione sierica di acido valproico e’ stato abbassato a seguito di assunzione concomitante di fluoxetina. In caso di somministrazione concomitante con medicinali contenenti carbapenemi e’ stata segnalata una diminuzione dei livelli ematici di acido valproico, che si e’ evidenziatacon una riduzione del 60-100% di tali livelli ematici in circa due giorni. Per la rapida insorgenza e per la notevole diminuzione, non si considera fattibile la somministrazione concomitante di medicinali contenenti carbapenemi in pazienti stabilizzati con acido valproico e pertanto deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina puo’ diminuire i livelli plasmatici di acido valproico portando all’interruzione dell’effetto terapeutico. Quindi puo’ essere necessario, in caso di co-somministrazione con rifampicina, un aggiustamento della dose del valproato. Inibitori della proteasi: in caso di co-somministrazione gli inibitori della proteasi, come il lopinavir e il ritonavir, diminuiscono il livello plasmatico del valproato. Colestiramina: in caso di co-somministrazione la colestiramina puo’ portare ad una diminuzione del livello plasmatico del valproato. Metamizolo: il metamizolo puo’ ridurre i livelli sierici di valproato quando somministrato in concomitanza, questo puo’ comportare una potenziale diminuzione dell’efficacia clinica del valproato. I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle convulsioni o controllo dell’umore) e prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli sierici di valproato, come appropriato. Altre interazioni: la somministrazione concomitante di valproato e topiramato o acetazolamide e’ stata associata all’insorgenza di encefalopatia e/o iperammoniemia.
EFFETTI INDESIDERATI
Molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1000, < 1/100); raro (>= 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000). Patologie congenite, familiari e genetiche: malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.6). Patologie epatobiliari. Comune: puo’ verificarsi disfunzione epatica grave (talvolta fatale), e dose-indipendente. Nei bambini, in particolare in terapia di combinazione con altri antiepilettici, il rischio di danno epatico e’ notevolmente aumentata (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea; comune: vomito, disturbi gengivali (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolori alla parte superiore dell’addome, diarrea si verificano frequentemente in alcuni pazienti all’inizio del trattamento, ma generalmente scompaiono dopo qualche giorno senza interrompere il trattamento; non comuni: ipersalivazione, pancreatite, talvolta letale (vedere paragrafo 4.4). Patologieendocrine. Non comune: sindrome da Inappropriata Secrezione di ADH (SIADH), iperandrogenismo (irsutismo, virilismo, acne, alopecia maschilee/o aumento degli ormoni androgeni); raro: ipotiroidismo (vedere paragrafo 4.6). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia, aumento di peso dose-dipendente o perdita di peso, aumento dell’appetito e perdita di appetito. L’aumento di peso deve essere attentamente monitorato poiche’ e’ un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico con75 bambini, una ridotta attivita’ biotinidasi e’ stata osservata durante il trattamento con medicinali contenenti acido valproico. Ci sono state anche segnalazioni di carenza di biotina; raro: iperammoniemia, obesita’. Puo’ presentarsi una moderata iperammoniemia isolata, senza alterazione dei test di funzionalita’ epatica e cio’ non deve essere causa di interruzione del trattamento. Tuttavia in corso di monoterapiao di politerapia (fenobarbitale, carbamazepina, fenitoina, topiramato) si puo’ avere una sindrome acuta di encefalopatia iperammoniemica, con normale funzione epatica ed assenza di citolisi. La sindrome encefalopatica iperammoniemica indotta dal valproato si manifesta in forma acuta ed e’ caratterizzata da perdita della coscienza, stupore, debolezza muscolare (ipotensione muscolare), disturbi motori (discinesia choreoid), gravi mutamenti generalizzati nel EEG e segni neurologici focali e generali con incremento della frequenza degli attacchi epilettici.Puo’ comparire dopo alcuni giorni o alcune settimane dall’inizio della terapia e regredisce con la sospensione del valproato. L’encefalopatia non e’ dose-correlata, e i cambiamenti dell’EEG sono caratterizzatida comparsa di onde lente e incremento delle scariche epilettiche. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Raro: sindrome mielodisplastica. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: tremore; comune: parestesie dose-dipendente, disturbi extrapiramidali, (incapacita’ di stare fermi, rigidita’, tremori, movimenti lenti, movimenti involontari, contrazioni muscolari), stupore, tremore posturale, sonnolenza, convulsioni, memoria insufficiente, mal di testa, nistagmo, capogiri (dopo iniezione endovenosa, entro pochi minuti possono presentarsi capogiri che generalmente si risolvono in modo spontaneo entro pochi minuti). Non comune: spasticita’, atassia, in particolare all’inizio del trattamento, coma, encefalopatia, letargia, parkinsonismo reversibile, peggioramento delle convulsioni (vedere paragrafo 4.4); raro: demenza reversibile associata ad atrofia cerebrale reversibile, disturbi cognitivi, stati confusionali. Stato stuporoso e letargiache qualche volta hanno portato a coma transitorio (encefalopatia); erano casi isolati o associati con un aumento dell’incidenza di attacchi epilettici durante la terapia e sono regrediti con l’interruzione del trattamento o con la diminuzione della dose. Questi casi sono stati segnalati principalmente durante la terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un brusco aumento delle dosi di valproato. E’ stata segnalata sedazione. Diplopia. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, allucinazioni, aggressivita’*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*; non comune: irritabilita’, iperattivita’ e confusione, in particolare all’inizio del trattamento (occasionalmente aggressivita’, disturbi comportamentali); raro: comportamento anomalo*, iperattivita’ psicomotoria*, disturbi nell’apprendimento*. * Questi effetti indesiderati sono stati osservati principalmente nei bambini. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, trombocitopenia; non comune: neutropenia, leucopenia o pancitopenia, ipoplasia dei globuli rossi. Edema periferico, sanguinamento; raro: insufficienza midollare inclusa aplasia midollare pura a carico dei globuli rossi. Agranulocitosi. Anemia macrocitica, macrocitosi. Esami diagnostici.Raro: diminuzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), carenza del fattore VIII (fattore von Willebrand), test della coagulazione anomali (come prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento deltempo di tromboplastina parziale attivato, prolungamento del tempo ditrombina, INR prolungato) (vedere paragrafo anche 4.4 e 4.6). Sono stati segnalati casi isolati di riduzione del fibrinogeno. Carenza di biotina/biotinidasi. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: ipersensibilita’, alopecia transitoria e (o) dose-correlata, disturbi alle unghie e al letto ungueale; non comune: angioedema, eruzione cutanea, alterazioni dei capelli (come struttura anomala dei capelli, cambi nel colore dei capelli, crescita anomala dei capelli); raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme. Eruzione cutanea da Farmaci con Eosinofilia e Sintomi Sistemici (DRESS), reazioni allergiche. Patologie dell’apparato riproduttivo edella mammella: elevati livelli di testosterone. Sono stati segnalaticasi di frequenza dell’ovaio policistico in pazienti che hanno avuto un significativo aumento di peso. Comune: dismenorrea; non comune: amenorrea; raro: infertilita’ maschile (vedere paragrafo 4.6). Patologie vascolari. Comune: emorragia (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); non comune:vasculiti. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: ipotermia. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Comune: sordita’, tinnito. Patologie respiratorie, toracichee mediastiniche. Non comune: versamento pleurico. Patologie renali e urinarie. Comune: incontinenza urinaria; non comune: insufficienza renale; raro: enuresi, nefrite tubulo- interstiziale, sindrome di Fanconireversibile, il meccanismo di azione non e’ ancora chiaro. Disturbi del sistema immunitario. Raro: Lupus eritematoso sistemico, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4).
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Il valproato e’ controindicato in gravidanza come trattamento per il disturbo bipolare. Il valproato e’ controindicato in gravidanza come trattamento per l’epilessia, eccetto il caso in cui non vi sia un’alternativa adeguata per trattare l’epilessia. Il valproato e’ controindicato nelle donne in eta’ fertile, eccetto in presenza dei requisiti previsti dal programma di prevenzione delle gravidanze (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gravidanza: teratogenicita’ ed effetti sullo sviluppo. Rischio di esposizione in gravidanza legato al valproato: sia il valproatoin monoterapia che il valproato in politerapia con altri antiepilettici sono frequentemente associati a esiti anomali della gravidanza. I dati disponibili mostrano un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori e disturbi dello sviluppo neurologico sia in monoterapiache in politerapia con valproato rispetto alla popolazione non esposta al valproato. E’ stato dimostrato che il valproato attraversa la barriera placentare sia nella specie animale che in quella umana (vedere paragrafo 5.2). Negli animali sono stati dimostrati effetti teratogenisu topi, ratti e conigli (vedere paragrafo 5.3). Malformazioni congenite: una meta-analisi (che includeva registri e studi di coorte) ha dimostrato che circa l’11% dei figli di donne epilettiche esposte a valproato in monoterapia in gravidanza ha avuto malformazioni congenite maggiori. Questo e’ maggiore del rischio di malformazioni maggiori nellapopolazione generale(circa il 2-3%). Il rischio di malformazioni congenite maggiori nei bambini dopo esposizione in utero alla politerapia con farmaci antiepilettici, valproato i