DENOMINAZIONE
DUTTAM 0,5 MG/0,4 MG CAPSULE RIGIDE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antagonisti degli adrenorecettori alfa.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni capsula rigida contiene 0,5 mg di dutasteride e 0,4 mg di tamsulosina cloridrato (equivalenti a 0,367 mg di tamsulosina). Eccipienti con effetti noti: ogni capsula contiene lecitina (che puo’ contenere olio di soia) e giallo tramonto FCF (E110); ogni capsula contiene <= 0,1mg di giallo tramonto FCF. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Rivestimento della capsula rigida: ipromellosa, carragenina (E407), potassio cloruro, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), giallo tramonto FCF (E110). Contenuto della capsula molle di dutasteride. Contenuto della capsula: monogliceridi dell’acido caprilico/caprico, butilidrossitoluene (E321). Rivestimento della capsula molle: gelatina, glicerolo, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172), trigliceridi a catena media, lecitina (che puo’ contenere olio di soia) (E322). Granuli di tamsulosina: cellulosa microcristallina, acido metacrilico-etilacrilato copolimero 1:1 dispersione 30%, acido metacrilico-etilacrilato copolimero 1:1, magnesio stearato, sodio idrossido, triacetina, talco, titanio diossido (E171).
INDICAZIONI
Trattamento dei sintomi da moderati a gravi dell’iperplasia prostatica benigna (IPB). Riduzione del rischio di ritenzione urinaria acuta (RUA) e di intervento chirurgico in pazienti con sintomi da moderati a gravi di IPB. Per informazioni sugli effetti del trattamento e sulle popolazioni di pazienti analizzate durante gli studi clinici vedere paragrafo 5.1.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Duttam e’ controindicato in: donne, bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.6); pazienti con ipersensibilita’ alla dutasteride, ad altri inibitori della 5-alfa reduttasi, alla tamsulosina (incluso angioedemaindotto da tamsulosina), alla soia, alle arachidi o ad uno qualsiasi degli altri eccipienti elencati al paragrafo 6.1; pazienti con anamnesi di ipotensione ortostatica; pazienti con grave compromissione epatica.
POSOLOGIA
Posologia. Adulti (inclusi gli anziani): la dose raccomandata di Duttam e’ una capsula (0,5 mg/0,4 mg) una volta al giorno. Se appropriato,Duttam puo’ essere usato per sostituire dutasteride e tamsulosina cloridrato usate assieme nell’attuale duplice terapia per semplificare iltrattamento. Se clinicamente appropriato, si puo’ prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia con dutasteride o con tamsulosina cloridrato a Duttam. Compromissione renale: l’effetto dellacompromissione renale sulla farmacocinetica di dutasteride/tamsulosina non e’ stato studiato. Non e’ previsto alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con compromissione renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: l’effetto della compromissione epatica sulla farmacocinetica di dutasteride/tamsulosina non e’ stato studiato pertanto si deve usare cautela nei pazienti con compromissione epatica dalieve a moderata (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). L’uso di Duttam e’ controindicato in pazienti con grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.3). Popolazione pediatrica: Duttam e’ controindicato nella popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni di eta’) (vedereparagrafo 4.3). Modo di somministrazione: uso orale. Ai pazienti deveessere raccomandato di deglutire la capsula intera circa 30 minuti dopo lo stesso pasto ogni giorno. Le capsule non devono essere masticateo aperte. Il contatto con il contenuto della capsula di dutasteride che si trova all’interno della capsula a rivestimento rigido puo’ provocare un’irritazione della mucosa orofaringea.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C.
AVVERTENZE
La terapia di combinazione deve essere prescritta dopo un’attenta valutazione del rischio beneficio, a causa del potenziale aumento del rischio di eventi avversi (inclusa l’insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato opzioni terapeutiche alternative, incluse le monoterapie. Cancro alla prostata e tumori di grado elevato: lo studio REDUCE, uno studio di 4 anni, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ha valutato gli effetti della somministrazione di dutasteride 0,5 mg al giorno in confronto al placebo, in pazienti ad elevato rischio di cancro alla prostata (comprendente uomini di eta’ compresa tra 50 e 75 anni con livelli di PSA tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml e con una biopsia negativa per il cancro alla prostata 6 mesi prima dell’arruolamento nello studio). I risultati di questo studio hanno rilevato un’incidenza maggiore di cancro alla prostata con punteggio Gleason8-10 negli uomini trattati con dutasteride (n=29, 0,9%) rispetto a quelli trattati con placebo (n=19, 0,6%). La relazione tra dutasteride ecancro alla prostata con punteggio Gleason 8-10 non e’ chiara. Pertanto, gli uomini che assumono Duttam devono essere regolarmente valutatiper il cancro alla prostata (vedere paragrafo 5.1). Antigene specifico prostatico (PSA): la concentrazione sierica dell’antigene specifico prostatico (PSA) e’ un importante componente per rilevare la presenza di cancro alla prostata. Duttam determina una diminuzione della concentrazione media dei livelli sierici di PSA di circa il 50% dopo 6 mesi di trattamento. I pazienti in trattamento con Duttam devono avere una nuova valutazione del PSA basale dopo 6 mesi di trattamento con Duttam. In seguito si raccomanda di controllare i valori di PSA regolarmente. Qualsiasi aumento confermato rispetto al livello piu’ basso di PSA durante il trattamento con Duttam puo’ segnalare la presenza di cancro alla prostata o la mancata compliance alla terapia con Duttam e deve essere attentamente valutato, anche se tali valori sono ancora all’interno dell’intervallo normale per gli uomini che non assumono un inibitore della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1). Nell’interpretazionedi un valore di PSA per un paziente che assume dutasteride, devono essere valutati per il confronto i valori di PSA precedenti. Il trattamento con Duttam non interferisce con l’uso del PSA come strumento per supportare la diagnosi di un cancro alla prostata dopo che un nuovo valore basale e’ stato stabilito. I livelli sierici totali di PSA tornanoal valore di base entro 6 mesi dall’interruzione del trattamento. Il rapporto tra frazione libera e PSA totale rimane costante anche sotto l’effetto di Duttam. Se il medico sceglie di usare la percentuale libera di PSA per diagnosticare il cancro alla prostata in uomini trattaticon Duttam, non e’ necessario nessun aggiustamento dei valori. Nei pazienti, prima di iniziare il trattamento con Duttam e in seguito periodicamente, deve essere eseguita un’esplorazione rettale digitale, comepure altre valutazioni per il cancro alla prostata o altre condizioniche possano causare gli stessi sintomi dell’iperplasia prostatica benigna. Eventi avversi cardiovascolari: in due studi clinici di 4 anni, l’incidenza di insufficienza cardiaca (un termine composito che si riferisce a eventi segnalati, principalmente insufficienza cardiaca e insufficienza cardiaca congestizia) e’ stata lievemente superiore tra i soggetti trattati con la combinazione di dutasteride e un antagonista degli adrenorecettori alfa1, soprattutto tamsulosina, rispetto a quellariscontrata tra i soggetti non trattati con la combinazione. Tuttavia, l’incidenza di insufficienza cardiaca in questi studi era piu’ bassain tutti i gruppi con trattamento attivo rispetto al gruppo trattato con placebo, e altri dati disponibili per dutasteride e antagonisti degli adrenorecettori alfa1 non supportano una conclusione su un incremento di rischi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Neoplasia alla mammella : Ci sono state rare segnalazioni di cancro alla mammella maschile riportate negli uomini trattati con dutasteride negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. Tuttavia,gli studi epidemiologici non hanno mostrato alcun aumento del rischiodi sviluppo di cancro alla mammella maschile con l’uso di inibitori della 5-alfa reduttasi (vedere paragrafo 5.1). I medici devono istruirei loro pazienti a segnalare tempestivamente qualsiasi variazione del tessuto della mammella come noduli o secrezione del capezzolo. Compromissione renale: il trattamento di pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) deve essere considerato con cautela, poiche’ tali soggetti non sono stati valutati. Ipotensione. Ortostatica: come con altri antagonisti degli adrenorecettori alfa1, durante il trattamento con tamsulosina si puo’ avere una riduzione della pressione sanguigna che, come conseguenza, raramente puo’ dar luogo ad una sincope. Ai pazienti che iniziano la terapia con Duttam deve essere raccomandato di sedersi o sdraiarsi ai primi segni di ipotensione ortostatica (capogiri, debolezza) fino alla scomparsa dei sintomi. Al fine di ridurre al minimo il potenziale sviluppo di ipotensione posturale, il paziente in terapia con un antagonista degli adrenorecettori alfa1 deve essere stabile dal punto di vista emodinamico,prima di iniziare l’uso di inibitori della PDE5. Sintomatica: si consiglia cautela quando agenti bloccanti alfa adrenergici, inclusa tamsulosina, vengono somministrati insieme agli inibitori della PDE5 (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil). Antagonisti degli adrenorecettori alfa1 e inibitori della PDE5 sono entrambi vasodilatatori che possono abbassare la pressione sanguigna. L’impiego concomitante di queste due classi di farmaci puo’ potenzialmente causare ipotensione sintomatica (vedere paragrafo 4.5). Sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera: durante l’intervento chirurgico di cataratta, in alcuni pazienti in corso di trattamento o precedentemente trattati con tamsulosina e’ stata osservata la sindrome intraoperatoria dell’iride a bandiera (Intraoperative Floppy Iris Sindrome – IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola). L’IFIS puo’ aumentare il rischio di complicanze oculari durante e dopo l’operazione. Non e’ pertanto raccomandato iniziare la terapia con Duttam in pazienti per i quali e’ previsto un intervento chirurgico di cataratta.
INTERAZIONI
Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dutasteride/tamsulosina. I seguenti paragrafi riflettono le informazioni disponibili sui singoli componenti. Dutasteride: vedere paragrafo 4.4 per informazioni sulla diminuzione dei livelli sierici di PSA durante il trattamento con dutasteride e per indicazioni riguardanti la rilevazione di un cancro alla prostata. Effetti degli altri farmaci sulla farmacocinetica di dutasteride: dutasteride e’ eliminata principalmente tramite metabolismo. Studi in vitro indicano che questo metabolismo e’ catalizzato da CYP3A4 e CYP3A5. Non sono stati effettuati studi formali di interazione con potenti inibitori del CYP3A4. Tuttavia, nel corsodi uno studio di farmacocinetica di popolazione, in un piccolo numerodi pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (moderati inibitori del CYP3A4 ed inibitori della glicoproteina-P), le concentrazioni sieriche di dutasteride risultavano mediamente aumentate da 1,6 a 1,8 volte in confronto agli altri pazienti. L’associazione a lungo termine di dutasteride con farmaci che sono potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (es. ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, chetoconazolo somministrati oralmente) puo’ aumentare le concentrazioni sieriche di dutasteride. Non e’ probabile che si verifichi un’ulteriore inibizione della 5-alfa reduttasi in seguito all’aumentata esposizione a dutasteride. Tuttavia, una riduzione nella frequenza di dosaggio di dutasteride puo’ essere presa in considerazione se si osservano effetti indesiderati. Si deve considerare che in caso di inibizione enzimatica, la lunga emivita puo’ essere ulteriormente prolungata e possono essere necessari piu’ di 6 mesi di terapia concomitante prima di raggiungere un nuovo stato stazionario. La farmacocinetica di dutasteride non e’ influenzata dalla somministrazione di 12 g di colestiramina un’ora dopo della somministrazione di una singola dose di 5 mg di dutasteride. Effetti di dutasteride sulla farmacocinetica di altri farmaci:durante un piccolo studio (n=24) della durata di due settimane su maschi sani, dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di tamsulosina o di terazosina. In questo studio non sono emerse nemmeno indicazioni di interazioni farmacodinamiche. Dutasteride non ha effetti sulla farmacocinetica di warfarin o digossina. Cio’ indica che dutasteride non inibisce/induce il CYP2C9 o il trasportatore glicoproteina-P. Studi di interazione in vitro indicano che dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Tamsulosina: la somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato con farmaci che possono ridurre la pressione sanguigna inclusi, gli anestetici, gli inibitori della PDE5 e altri antagonisti degli adrenorecettori alfa 1 puo’ portare ad un aumento degli effetti ipotensivi. L’associazione Dutasteride/tamsulosina non deve essere usata in combinazione con altri antagonisti degli adrenorecettori alfa 1. La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato e chetoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) ha comportato un aumento della C maxe della AUC di tamsulosina cloridrato di un fattore di 2,2 e 2,8 rispettivamente. La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato e paroxetina (un potente inibitore del CYP2D6) ha comportato un aumento della C max e della AUC di tamsulosina cloridrato di un fattore di1,3 e 1,6 rispettivamente. Un analogo aumento nell’esposizione e’ atteso nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 in confronto ai metabolizzatori veloci, quando co-somministrato con un potente inibitore del CYP3A4. Gli effetti della co-somministrazione di entrambi gli inibitori del CYP3A4 e CYP2D6 con tamsulosina cloridrato non e’ stata valutata clinicamente, tuttavia vi e’ un potenziale aumento significativo nell’esposizione a tamsulosina (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di tamsulosina cloridrato (0,4 mg) e cimetidina (400 mg ogni sei ore per sei giorni) e’ risultata in una diminuzione della clearance(26%) e in un aumento dell’AUC (44%) di tamsulosina cloridrato. Si deve usare cautela nel somministrare dutasteride-tamsulosina in combinazione con cimetidina. Non e’ stato condotto uno studio definitivo di interazione farmacologica tra tamsulosina cloridrato e warfarin. I risultati da studi limitati in vitro e in vivo non consentono di trarre conclusioni definitive. Diclofenac e warfarin, tuttavia, possono aumentare la velocita’ di eliminazione di tamsulosina. Si deve usare cautela con la somministrazione concomitante di warfarin e tamsulosina cloridrato. Non sono state osservate interazioni quando tamsulosina cloridratoe’ stata somministrata in concomitanza con atenololo, enalapril, nifedipina o teofillina. L’impiego concomitante di furosemide porta ad unacaduta dei livelli plasmatici di tamsulosina, ma poiche’ i livelli rimangono entro un intervallo normale, non e’ necessario un aggiustamento della posologia. In vitro ne’ diazepam, ne’ propranololo, triclormetiazide, clormadinone, amitriptilina, diclofenac, glibenclamide e simvastatina modificano la frazione libera di tamsulosina nel plasma umano.Neppure tamsulosina modifica la frazione libera di diazepam, propranololo, triclormetiazide e clormadinone.
EFFETTI INDESIDERATI
I dati qui di seguito presentati si riferiscono alla co-somministrazione di dutasteride e tamsulosina nell’ambito dell’analisi a 4 anni dello studio CombAT (Combination of Avodart (dutasteride) and Tamsulosin), un confronto di dutasteride 0,5 mg e tamsulosina 0,4 mg una volta algiorno somministrati per quattro anni come co-somministrazione o comemonoterapia. E’ stata dimostrata la bioequivalenza di dutasteride/tamsulosina con la co-somministrazione di dutasteride e tamsulosina (vedere paragrafo 5.2). Vengono anche fornite informazioni sul profilo degli eventi avversi dei singoli componenti (dutasteride e tamsulosina). Da notare che non tutti gli eventi avversi segnalati con i singoli componenti sono stati riportati con dutasteride/tamsulosina e questi sono inclusi come informazione per il prescrittore. I dati a 4 anni provenienti dallo studio CombAT hanno dimostrato che l’incidenza degli eventiavversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, duranteil primo, il secondo, il terzo e quarto anno di trattamento, e’ statarispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% con la terapia di combinazione dutasteride+tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% con dutasteride in monoterapia e del 13%, 5%, 2% e 2% con tamsulosina in monoterapia. La piu’ alta incidenza di eventi avversi nel gruppo in terapia di combinazione nel primo anno di trattamento era dovuta ad una maggior incidenza di disturbi a livello riproduttivo, specificamente disturbi dell’eiaculazione, osservati in questo gruppo. Gli eventi avversi, giudicati dallo sperimentatore correlati al farmaco, riportati con un’incidenza maggiore o uguale all’1% durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT, negli studi clinici in monoterapia per l’IPB e nello studio REDUCE, sono mostrati di seguito. Inoltre gli effetti indesiderati di tamsulosina riportati di seguito si basano su informazioni di dominio pubblico. La frequenza degli eventi avversi puo’ aumentare quando viene usata la terapia di combinazione. La frequenza delle reazioni avverse identificata dagli studi clinici: comune: da >= 1/100 a < 1/10; non comune: da >= 1/1.000 a < 1/100; raro: da >= 1/10.000 a < 1/1.000; molto raro: <1/10.000. All’interno di ogni classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravita’ decrescente. Dutasteride + tamsulosina^a. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro. Patologie cardiache. Non comune: insufficienza cardiaca (termine composito1). Patologie dell’apparato riproduttivo e dellamammella. Comune: impotenza3; comune: libido alterata (diminuita) 3; comune: disturbi dell’eiaculazione3; comune: disturbi mammari2. Dutasteride. Patologie cardiache. Non comune^d: insufficienza cardiaca (termine composito1). Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune^b: impotenza3; comune^b: libido alterata (diminuita) 3; comune^b: disturbi dell’eiaculazione3; comune^b: disturbi mammari2. Tamsulosina^c. Patologie del sistema nervosa. Raro: sincope; comune: insufficienza cardiaca (termine composito1); non comune: cefalea. Patologie cardiache. Non comune: palpitazioni. Patologie vascolari. Non comune: ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: rinite. Pa tologie gastrointestinali. Non comune: stipsi; non comune: diarrea; non comune: nausea; non comune: vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: angioedema; molto raro: sindrome di stevens-johnson; non comune: orticaria; non comune: eruzione cutanea; non comune: prurito; molto raro: priapismo. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disturbi dell’eiaculazione3. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia. ^a Dutasteride + tamsulosina: dallo studio CombAT – le frequenze di questi eventi avversi diminuiscono nel corso del trattamento dal primo anno al quarto anno. ^b Dutasteride: dagli studi clinici in monoterapia per l’IPB. ^c Tamsulosina: dal profilo di sicurezza generale europeo (EU Core Safety Profile) per tamsulosina. ^d Studio REDUCE (vedere paragrafo 5.1). ^1; Insufficienza cardiaca come termine composito comprensivo di insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza ventricolare sinistra acuta, insufficienza ventricolare destra, insufficienza ventricolare destra acuta, insufficienza ventricolare, insufficienzacardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia. ^2 Inclusi dolorabilita’mammaria e aumento del volume mammario. ^3 Questi eventi avversi sessuali sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Tali eventi avversi possono persistere dopo la sospensione del trattamento. Il ruolo di dutasteridein questa persistenza non e’ noto. ^ Inclusa diminuzione del volume del seme. ALTRI DATI: lo studio REDUCE ha rivelato una maggiore incidenza di cancro alla prostata di punteggio Gleason 8-10 in uomini trattati con dutasteride rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Non e’ stato stabilito se l’effetto di dutasteride nel ridurre il volumedella prostata o fattori correlati allo studio, abbiano influenzato irisultati di questo studio. Quanto segue e’ stato riportato negli studi clinici e nell’impiego post-marketing: cancro della mammella maschile (vedere paragrafo 4.4). Dati post-marketing: gli eventi avversi provenienti dall’esperienza post-marketing mondiale sono stati identificati dalle segnalazioni spontanee post-marketing; pertanto l’incidenza reale non e’ nota. Dutasteride. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: reazioni allergiche che includono eruzione cutanea, prurito, orticaria, edema localizzato e angioedema. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
L’uso di Duttam e’ controindicato nelle donne. Non vi sono stati studi per verificare gli effetti di dutasteride/tamsulosina sulla gravidanza, l’allattamento e la fertilita’. I seguenti paragrafi riflettono leinformazioni disponibili derivanti da studi sui singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Gravidanza: come altri inibitori della 5-alfa reduttasi, dutasteride inibisce la conversione del testosterone a diidrotestosterone e puo’, se somministrata ad una gestante, inibire lo sviluppo dei genitali esterni nel feto di sesso maschile (vedere paragrafo4.4). Sono state trovate piccole quantita’ di dutasteride nel liquidoseminale di soggetti che assumevano dutasteride. Non e’ noto se un feto di sesso maschile possa subire effetti negativi nel caso che la madre sia esposta al liquido seminale di un paziente trattato con dutasteride (il rischio e’ maggiore durante le prime 16 settimane di gravidanza). Come con tutti gli inibitori della 5-alfa reduttasi, quando la partner del paziente e’ in gravidanza o puo’ diventarlo, si raccomanda che il paziente eviti l’esposizione della propria partner al liquido seminale tramite l’uso di un profilattico. La somministrazione di tamsulosina cloridrato in femmine di ratto e coniglio gravide non ha mostrato alcuna evidenza di danno fetale. Per informazione sui dati preclinici vedere paragrafo 5.3. Allattamento: non e’ noto se dutasteride o tamsulosina siano escrete nel latte materno umano. Fertilita’: e’ stato riportato che dutasteride interferisce sulle caratteristiche del seme (riduzione della conta spermatica, del volume del seme e della motilita’ spermatica) nel soggetto sano (vedere paragrafo 5.1). Non si puo’ escludere la possibilita’ di una riduzione della fertilita’ maschile. Gli effetti di tamsulosina cloridrato sulla conta spermatica e la funzione spermatica non sono stati valutati.
Forma farmaceutica
CAPSULE RIGIDE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER