DENOMINAZIONE
EPIDYOLEX 100 MG/ML SOLUZIONE ORALE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiepilettici.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni mL di soluzione orale contiene 100 mg di cannabidiolo. Eccipienti con effetti noti. Ogni mL di soluzione contiene: 79 mg di etanolo anidro; 736 mg di olio di sesamo raffinato; 0,0003 mg di alcol benzilico. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Olio di sesamo raffinato, etanolo anidro, sucralosio (E955), aroma difragola (incluso alcol benzilico).
INDICAZIONI
Epidyolex e’ indicato, come terapia aggiuntiva, in associazione con clobazam, per le crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) o a sindrome di Dravet (DS) nei pazienti a partire da 2 anni di eta’. Epidyolex e’ indicato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate a sclerosi tuberosa complessa (TSC) nei pazienti apartire da 2 anni di eta’.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; pazienti con un innalzamento delle transaminasi di oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e livelli di bilirubina 2 volte superiori al valore ULN (vedere paragrafo 4.4).
POSOLOGIA
La terapia con Epidyolex deve essere avviata e monitorata da personale medico esperto nel trattamento dell’epilessia. Posologia. Per LGS e DS: la dose iniziale raccomandata di cannabidiolo e’ di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) per una settimana. Dopo una settimana, tale dose dovra’ essere aumentata a una dose di mantenimento di 5 mg/kgdue volte al giorno (10 mg/kg/die). In base alla risposta clinica e alla tollerabilita’ individuale, ogni dose potra’ essere ulteriormente aumentata con incrementi settimanali di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) fino alla dose massima raccomandata di 10 mg/kg due volte al giorno (20 mg/kg/die). Ogni aumento di dose oltre i 10 mg/kg/die,fino alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/die, dovra’ avvenire tenendo in considerazione il rapporto beneficio/rischio per il singolopaziente e attenendosi dettagliatamente al programma di monitoraggio (vedere paragrafo 4.4). Per TSC La dose iniziale raccomandata di cannabidiolo e’ di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) per una settimana. Dopo una settimana, la dose dovra’ essere aumentata a 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die) e dovranno essere valutate la risposta clinica e la tollerabilita’. In base alla risposta clinica e alla tollerabilita’ individuale, ogni dose potra’ essere ulteriormente aumentata con incrementi settimanali di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) fino alla dose massima raccomandata di 12,5 mg/kg due volte al giorno (25 mg/kg/die). Ogni aumento di dose oltre i 10 mg/kg/die, fino alla dose massima raccomandata di 25 mg/kg/die, dovra’ avvenire tenendo in considerazione il rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente e attenendosi al programma di monitoraggio completo (vedere paragrafo 4.4). Le raccomandazioni di dosaggio per LGS, DS e TSC sono riassunte nell’elenco sottostante. Raccomandazioni di dosaggio. Dose iniziale – prima settimana: 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die). Seconda settimana. LGS e DS: dose di mantenimento 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die); TSC: 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die). Ulteriori titolazioni secondo necessita’ (incrementi graduali): incrementi settimanali di 2,5 mg/kg somministrati due volte al giorno (5 mg/kg/die). Dose massima raccomandata. LGS e DS: 10 mg/kg due volte al giorno (20 mg/kg/die); TSC: 12,5 mg/kg due volte al giorno (25 mg/kg/die). Ogni confezione di Epidyolex contiene: due siringhe da 1 mL con graduazioni da 0,05 mL (ogni graduazione da 0,05 mL corrisponde a 5 mg di cannabidiolo); due siringhe da 5 mL con graduazioni da 0,1 mL (ognigraduazione da 0,1 mL corrisponde a 10 mg di cannabidiolo). Se la dose calcolata e’ pari o inferiore a 100 mg (1 mL), utilizzare la siringaper somministrazione orale piu’ piccola da 1 mL. Se la dose calcolatae’ superiore a 100 mg (1 mL), utilizzare la siringa per somministrazione orale piu’ grande da 5 mL. La dose calcolata deve essere arrotondata all’incremento graduale piu’ vicino. Interruzione del trattamento: in caso di interruzione del trattamento con cannabidiolo, e’ necessario ridurre la dose in modo graduale. Negli studi clinici, l’interruzione del trattamento con cannabidiolo e’ stata ottenuta riducendo la dosedi circa il 10% al giorno per 10 giorni. E’ possibile che sia necessaria una titolazione piu’ lenta oppure piu’ rapida, secondo le indicazioni cliniche e a discrezione del medico prescrittore. Mancata assunzione di dosi: in caso di mancata assunzione di una o piu’ dosi, queste non dovranno essere compensate. Il dosaggio dovra’ essere ripreso seguendo lo schema terapeutico esistente. In caso di mancata assunzione delle dosi per un periodo superiore a 7 giorni, sara’ necessario procedere a una nuova titolazione della dose terapeutica. Popolazioni speciali. Anziani: gli studi clinici sul cannabidiolo per il trattamento di LGS, DS e TSC non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di eta’ superiore a 55 anni per poter stabilire se la loro risposta sia diversa da quella dei pazienti piu’ giovani. In linea generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve avvenire con cautela, partendosolitamente dall’estremita’ inferiore dell’intervallo di dosaggio e considerando la maggiore frequenza di funzionalita’ epatica, renale o cardiaca ridotte e di patologie concomitanti o altre terapie in corso (vedere paragrafo 4.4 alla voce Danno epatocellulare e paragrafo 5.2). Compromissione renale: il cannabidiolo puo’ essere somministrato a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa senza aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2). Non esistono esperienze su pazienti con insufficienza renale nella fase terminale. Non e’ noto se il cannabidiolo sia dializzabile. Compromissione epatica: il cannabidiolo non richiede aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) o severa (Child-Pugh C). Nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa si consiglia una dose iniziale inferiore. La titolazione della dose deve avvenire seguendo le istruzioni riportate nell’elenco sottostante. Aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Compromissione epatica: moderata. Dose iniziale per LGS, DS e TSC: 1,25 mg/kg due volte al giorno (2,5 mg/kg/die). Dose di mantenimento per LGS e DS e seconda settimana per TSC: 2,5 mg/kg due volte al giorno(5 mg/kg/die). Dose massima raccomandata per LGS e DS: 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die); dose massima raccomandata per TSC: 6,25 mg/kg due volte al giorno (12,5 mg/kg/die). Compromissione epatica: severa. Dose iniziale per LGS, DS e TSC: 0,5 mg/kg due volte al giorno (1 mg/kg/die). Dose di mantenimento per LGS e DS e seconda settimana per TSC: 1 mg/kg due volte al giorno (2 mg/kg/die). Dose massima raccomandata per LGS e DS: 2 mg/kg due volte al giorno (4 mg/kg/die)*; dose massima raccomandata per TSC: 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die)*. * Dosi piu’ elevate di cannabidiolo nei pazienti con compromissione epatica severa possono essere prese in considerazione laddove i potenziali benefici superino i rischi. Popolazione pediatrica. Con LGS e DS: non esistono usi pertinenti di cannabidiolo nei bambini di eta’ inferiore a 6 mesi. La sicurezza e l’efficacia del cannabidiolo nei bambini di eta’ compresa tra 6 mesi e 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Con TSC: non c’e’ un uso rilevante di cannabidiolo nei bambini di eta’ inferiore a 1 mese. La sicurezza e l’efficacia del cannabidiolo nei bambini di eta’ compresa tra 1 mese e2 anni non sono state ancora stabilite. I dati attualmente disponibili per i pazienti di eta’ compresa tra 1 e 2 anni sono descritti al paragrafo 5.1 ma non si possono formulare raccomandazioni posologiche.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Danno epatocellulare: il cannabidiolo puo’ indurre un innalzamento dose-correlato delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi [ALT] e/o aspartato aminotransferasi [AST]) (vedere paragrafo 4.8). Questo aumento si verifica abitualmente nei primi due mesi di trattamento; tuttavia, sono stati osservati casi fino a 18 mesi dopo l’inizio del trattamento, particolarmente tra i pazienti che assumevano in concomitanza valproato. Negli studi clinici, la maggioranza degli aumenti di ALT si e’ verificata tra i pazienti che assumevano in concomitanza valproato. L’incidenza degli aumenti delle transaminasi e’ aumentata anche con l’impiego concomitante di clobazam, anche se in misura minore rispetto a valproato. In caso di innalzamento delle transaminasi si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose o la sospensionedi valproato oppure un aggiustamento della dose di clobazam. L’innalzamento delle transaminasi si e’ risolto interrompendo l’assunzione di cannabidiolo o riducendo la dose di cannabidiolo e/o di valproato in circa due terzi dei casi. In circa un terzo dei casi l’innalzamento delle transaminasi si e’ risolto durante il trattamento continuato con cannabidiolo, senza riduzione della dose. I pazienti con livelli di transaminasi al basale oltre il valore ULN hanno presentato tassi di innalzamento delle transaminasi piu’ elevati durante l’assunzione di cannabidiolo. In alcuni pazienti, l’effetto sinergico del trattamento concomitante con valproato su valori di transaminasi elevati al basale ha determinato un rischio piu’ elevato di innalzamento delle transaminasi. In uno studio non controllato condotto su pazienti con indicazione diversa dall’epilessia, 2 pazienti anziani hanno presentato, insieme all’innalzamento delle transaminasi, un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina pari a circa 2 volte il valore ULN. Questi livelli elevati si sono normalizzati dopo l’interruzione del trattamento con cannabidiolo. Monitoraggio: in generale, aumenti delle transaminasi di oltre 3 volte il valore ULN in presenza di bilirubina elevata senza altra spiegazione plausibile sono un importante fattore predittivo di danno epaticosevero. L’identificazione tempestiva di un aumento dei livelli delle transaminasi puo’ ridurre il rischio di esiti seri. I pazienti con livelli di transaminasi al basale circa 3 volte superiori al valore ULN oun aumento della bilirubina di circa 2 volte il valore ULN devono essere sottoposti ad accertamenti prima di avviare la terapia con cannabidiolo. Prima di avviare la terapia con cannabidiolo, misurare i livelli sierici delle transaminasi (ALT e AST) e bilirubina totale. Monitoraggio di routine: i livelli sierici delle transaminasi e bilirubina totale devono essere misurati a 1 mese, 3 mesi e 6 mesi dopo l’inizio deltrattamento con cannabidiolo e successivamente a intervalli regolari o in base alle indicazioni cliniche. Con variazioni del dosaggio di cannabidiolo superiori a 10 mg/kg/die o variazioni nella somministrazione di medicinali noti per indurre effetti epatici (aggiunte o modificazione di dosi), e’ necessario riavviare questo schema di monitoraggio. Intensificazione del monitoraggio: nei pazienti che presentano valori elevati di ALT o AST al basale e nei pazienti che assumono valproato, i livelli sierici delle transaminasi e bilirubina totale devono esseremisurati a 2 settimane, 1 mese, 2 mesi, 3 mesi e 6 mesi dopo l’iniziodel trattamento con cannabidiolo e successivamente a intervalli regolari o secondo le indicazioni cliniche. Con variazioni del dosaggio di cannabidiolo superiori a 10 mg/kg/die o variazioni nella somministrazione di medicinali noti per indurre effetti epatici (aggiunte o modificazione di dosi), e’ necessario riavviare questo schema di monitoraggio. Qualora un paziente manifesti sintomi o segni clinici indicativi di disfunzione epatica, procedere tempestivamente alla misurazione dei livelli sierici delle transaminasi e bilirubina totale e sospendere (temporaneamente o definitivamente, secondo i casi) il trattamento con cannabidiolo. Il cannabidiolo deve essere sempre interrotto in caso di aumento dei livelli delle transaminasi superiore a 3 volte il valore ULNe in caso di aumento dei livelli di bilirubina superiore a 2 volte ilvalore ULN. Anche i pazienti che presentano un innalzamento sostenutodelle transaminasi superiore a 5 volte il valore ULN, devono interrompere il trattamento. I pazienti con un innalzamento delle transaminasisieriche prolungato nel tempo devono essere sottoposti ad accertamenti per escludere altre possibili cause. Valutare l’opportunita’ di modificare le dosi di altri medicinali noti per indurre effetti epatici (ad es. valproato e clobazam) e somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 4.5). Sonnolenza e sedazione: il cannabidiolo puo’ indurre sonnolenza e sedazione, che si verificano piu’ comunemente durante le fasi iniziali del trattamento e possono ridursi in intensita’ con la continuazione del trattamento stesso. Questi casi si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti in terapia concomitante con clobazam (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Altre sostanze con effetto depressivo sul SNC, come l’alcol, possono potenziare la sonnolenza e la sedazione. Aumento della frequenza delle crisi: analogamente a quanto accade con altri AED, durante il trattamento con cannabidiolo e’ possibile che si verifichi un aumento clinicamente rilevante della frequenza delle crisi; cio’ potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di cannabidioloe/o di AED concomitanti oppure la sospensione del trattamento con cannabidiolo, qualora il rapporto beneficio/rischio risulti negativo. Negli studi clinici di fase III che indagano su LGS, DS e TSC, la frequenza osservata dello stato epilettico e’ risultata simile tra i gruppi cannabidiolo e i gruppi placebo. Ideazione e comportamento suicidari: nei pazienti in terapia con AED per varie indicazioni sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidari. Una metanalisi di studi randomizzati con AED e controllati con placebo ha mostrato un lieveaumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non e’ noto e i dati disponibili non escludono lapossibilita’ di un aumento del rischio con il cannabidiolo. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere presa in considerazione l’opportunita’ di avviare una terapia adeguata. I pazienti e le personeche li assistono devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui si manifestino segni di ideazione o comportamento suicidari. Calo ponderale: il cannabidiolo puo’ causare una perdita di peso corporeo o una riduzione del guadagno ponderale (vedere paragrafo 4.8).
INTERAZIONI
Induttori di CYP3A4 o CYP2C19: la rifampicina, un potente induttore di CYP3A4/2C19, alla dose di 600 mg/die ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di cannabidiolo e di 7-idrossi- cannabidiolo (7-OH-CBD, un metabolita attivo del cannabidiolo) rispettivamente di circa il 30% e il 60%. Altri potenti induttori di CYP3A4 e/o CYP2C19, come carbamazepina, enzalutamide, mitotano, iperico, se somministrati in concomitanza con cannabidiolo possono provocare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cannabidiolo e di 7-OH-CBD di simile entita’. Tali variazioni possono determinare una riduzione dell’efficacia del cannabidiolo. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose. Inibitori delle UGT: cannabidiolo e’ un substrato di UGT1A7, UGT1A9 e UGT2B7. Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica con cannabidiolo in associazione a inibitori delle UGT; pertanto e’ necessario prestare attenzione in caso di somministrazione concomitante di farmaci noti per essere inibitori di queste UGT. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di cannabidiolo e/o dell’inibitore in caso di somministrazione combinata. Terapie concomitanti con AED: la farmacocinetica del cannabidiolo e’ complessa e puo’ causare interazioni con gli AED assunti in concomitanza dal paziente. Il trattamento con cannabidiolo e/o AED concomitanti deve pertanto essere aggiustato durante i regolari controlli medici ed e’ necessario un attento monitoraggiodel paziente per eventuali reazioni farmacologiche avverse. Inoltre, occorre tenere in considerazione l’opportunita’ di monitorare le concentrazioni plasmatiche. Il potenziale rischio di interazioni farmacologiche con altri AED concomitanti e’ stato valutato in volontari sani e in pazienti epilettici per clobazam, valproato, stiripentolo ed everolimus. Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione farmacologica per altri AED, un coinvolgimento di fenitoina e lamotrigina e’ indicato da dati in vitro . Clobazam: in caso di somministrazioneconcomitante di cannabidiolo e clobazam si verificano interazioni farmacocinetiche bidirezionali. Sulla base di uno studio condotto su volontari sani, si puo’ verificare un aumento (di 3-4 volte) dei valori diN-desmetilclobazam (un metabolita attivo di clobazam) quando clobazame’ associato al cannabidiolo; questo fenomeno e’ presumibilmente mediato dall’inibizione di CYP2C19, con nessun effetto sui livelli di clobazam. Inoltre, si e’ osservata una maggiore esposizione al 7-OH-CBD, per il quale l’area plasmatica sotto la curva (AUC) e’ aumentata del 47% (vedere paragrafo 5.2). L’aumento dei livelli sistemici di questi principi attivi puo’ determinare un potenziamento dei loro effetti farmacologici e un aumento delle reazioni farmacologiche avverse. L’uso concomitante di cannabidiolo e clobazam determina un aumento dell’incidenza di sonnolenza e sedazione rispetto al placebo (vedere paragrafi 4.4e 4.8). E’ opportuno considerare una riduzione della dose di clobazamin presenza di sonnolenza o sedazione, quando clobazam viene somministrato in concomitanza con cannabidiolo. Valproato: l’uso concomitante di cannabidiolo e valproato aumenta l’incidenza di innalzamento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4). Il meccanismo di queste interazioni e’ tuttora ignoto. In caso di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi, e’ necessario ridurre o sospendere la somministrazione di cannabidiolo e/o l’uso concomitante di valproato in tutti i pazienti fino a quando non si osserva un recupero di tale innalzamento (vedere paragrafo 4.4). I dati disponibili non sono sufficienti a valutare il rischio di una somministrazione concomitante di altri medicinali epatotossici con cannabidiolo (vedere paragrafo 4.4). L’uso concomitante di cannabidiolo e valproato aumenta l’incidenza di diarrea e riduzione dell’appetito. Il meccanismo di queste interazioni e’ ignoto. Stiripentolo: quando in uno studio condotto su volontari sani il cannabidiolo e’ stato associato a stiripentolo, si e’ verificato un aumento deilivelli di stiripentolo del 28% per quanto riguarda la concentrazioneplasmatica massima (Cmax) e del 55% per quanto riguarda l’AUC. Nei pazienti, tuttavia, l’effetto e’ risultato minore, con un aumento dei livelli di stiripentolo del 17% per la Cmax e del 30% per l’AUC. L’importanza clinica di questi risultati non e’ stata oggetto di studio. E’ necessario un monitoraggio attento del paziente per eventuali reazioni farmacologiche avverse. Fenitoina: l’esposizione a fenitoina puo’ subire un aumento in caso di somministrazione concomitante di cannabidiolo, in quanto la fenitoina viene metabolizzata principalmente attraversoCYP2C9, che viene inibito dal cannabidiolo in vitro. Non sono stati condotti studi clinici su questa interazione. La fenitoina possiede un indice terapeutico ristretto, pertanto l’associazione del cannabidiolocon la fenitoina deve essere avviata con cautela e, qualora insorganoproblemi di tollerabilita’, e’ opportuno prendere in considerazione una riduzione della dose di fenitoina. Lamotrigina: lamotrigina e’ un substrato di enzimi UGT, incluso UGT2B7, che viene inibito dal cannabidiolo in vitro. Non sono stati condotti studi clinici su questa interazione. I livelli di lamotrigina possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di cannabidiolo. Everolimus: in uno studio condotto su volontari sani, la co- somministrazione di cannabidiolo (12,5 mg/kg due volte al giorno) con il substrato di P-gp e CYP3A4 everolimus (5 mg) ha determinato un aumento dell’esposizione a everolimus pari a circa 2,5 volte sia per la Cmax che per l’AUC. Si ritiene che il meccanismo di questa interazione dipenda dall’inibizione dell’efflusso di P-gp a livello intestinale, con un conseguente aumento della biodisponibilita’ di everolimus, dal momento che il cannabidiolo non ha influito sull’esposizione al midazolam in un altro studio d’interazione. Nessuneffetto e’ stato osservato sull’emivita di everolimus e cio’ confermal’assenza di effetti inibitori sistemici del cannabidiolo sull’attivita’ di P-gp e CYP3A4. Quando si inizia il trattamento con cannabidioloin pazienti che assumono everolimus, monitorare le concentrazioni terapeutiche di everolimus e regolare il dosaggio di conseguenza. Quando si inizia il trattamento con everolimus in pazienti che assumono cannabidiolo a dosi stabili, si raccomanda una dose iniziale di everolimus inferiore unitamente al monitoraggio delle concentrazioni terapeutichedel farmaco. Potenziali interferenze di cannabidiolo con altri medicinali.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: di seguito sono riportate le reazioni avverse segnalate con cannabidiolo somministrato nell’intervallo di dosaggio raccomandato di 10-25 mg/kg/die. Le reazioni avverse piu’ comuni sono: sonnolenza, appetito ridotto, diarrea, piressia, affaticamento e vomito. La causa piu’ frequente di interruzione della terapia e’ stata l’innalzamento delle transaminasi. Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse segnalate con cannabidiolo negli studi clinici controllati con placebo sono elencate di seguito in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravita’ decrescente. Elenco delle reazioni avverse. Infezioni ed infestazioni. Comune: polmonite ^a, infezioni delle vie urinarie. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Comune: irritabilita’, aggressivita’. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: sonnolenza ^a; comune: letargia, crisi epilettiche. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune:tosse. Patologie gastrointestinali. Molto comune: diarrea, vomito; comune: nausea. Patologie epatobiliari. Comune: AST aumentata, ALT aumentata, GGT aumentata. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia, affaticamento. Esami diagnostici. Comune: calo ponderale. ^a Termini raggruppati. Polmonite: polmonite, polmonite da RSV, polmonite da Mycoplasma, polmonite da adenovirus, polmonite virale, polmonite da aspirazione; sonnolenza: sonnolenza, sedazione. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Danno epatocellulare: il cannabidiolo puo’ provocare aumenti dose-correlati di ALTe AST (vedere paragrafo 4.4). In studi controllati su LGS, DS (con dosi di 10 o 20 mg/kg/die) e TSC (con dosi di 25 mg/kg/die), l’incidenzadi aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN e’ stata pari al 12% nei pazienti trattati con cannabidiolo rispetto a < 1% nei pazienti del gruppo placebo. Meno dell’1% dei pazienti in terapia con cannabidiolo ha presentato livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il valore ULN. Tra i pazienti che assumevano cannabidiolo si sono verificati casi di innalzamento delle transaminasi associati a ricovero ospedaliero. Fattori di rischio per danno epatocellulare: uso concomitante di valproato e clobazam, dose di cannabidiolo e innalzamento delle transaminasi al basale. Uso concomitante di valproato e clobazam: nei pazientitrattati con cannabidiolo a dosi di 10, 20 e 25 mg/kg/die, l’incidenza di aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN e’ stata del 23%tra coloro che assumevano anche valproato e clobazam, del 19% tra coloro che assumevano anche valproato (senza clobazam), del 3% tra coloroche assumevano anche clobazam (senza valproato) e del 3% tra coloro che non assumevano nessuno dei due farmaci. Dose: aumenti di ALT di oltre 3 volte il valore ULN sono stati segnalati nel 15% dei pazienti cheassumevano cannabidiolo alla dose di 20 o 25 mg/kg/die rispetto al 3%dei pazienti che assumevano cannabidiolo alla dose di 10 mg/kg/die. Il rischio di un aumento di ALT e’ stato maggiore a dosaggi superiori a25 mg/kg/die nello studio controllato su TSC. Innalzamento delle transaminasi al basale: in studi controllati (vedere paragrafo 5.1) condotti su pazienti in terapia con cannabidiolo 20 o 25 mg/kg/die, la frequenza degli aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN emergenti dal trattamento e’ stata del 29% (l’80% di questi pazienti era in terapia con valproato) quando l’ALT era gia’ superiore all’ULN al basale, mentre quando l’ALT risultava nella norma al basale, tale frequenza e’stata del 12% (l’89% di questi pazienti era in terapia con valproato). In totale nel 5% dei pazienti (tutti in terapia con valproato) che hanno assunto cannabidiolo 10 mg/kg/die e’ stato osservato un aumento di ALT di oltre 3 volte rispetto al valore ULN quando l’ALT era gia’ superiore all’ULN al basale, mentre quando l’ALT risultava nella norma al basale, tale percentuale e’ stata del 3% (tutti in terapia con valproato). Sonnolenza e sedazione: negli studi controllati (vedere paragrafo 4.4) con cannabidiolo in pazienti affetti da LGS, DS e TSC si sono osservati casi di sonnolenza e sedazione (inclusa letargia) nel 29% dei pazienti trattati con cannabidiolo (30% dei pazienti che assumevano cannabidiolo a dosi di 20 o 25 mg/kg/die e 27% dei pazienti che assumevano cannabidiolo alla dose di 10 mg/kg/die). Queste reazioni avverse sono state osservate con maggiore incidenza a dosaggi superiori a 25 mg/kg/die nello studio controllato su TSC. Il tasso di sonnolenza e sedazione (inclusa letargia) e’ stato superiore tra i pazienti in terapiaconcomitante con clobazam (il 43% dei pazienti trattati con cannabidiolo che assumevano clobazam rispetto al 14% dei pazienti trattati con cannabidiolo che non assumevano clobazam). Crisi convulsive: nello studio controllato su pazienti con TSC, e’ stato osservato un aumento della frequenza di eventi avversi associati a un peggioramento delle crisi epilettiche a dosi oltre i 25 mg/kg/die. Malgrado non sia stato stabilito uno schema preciso, gli eventi avversi hanno evidenziato un aumento della frequenza o dell’intensita’ delle crisi, oppure l’insorgenzadi nuovi tipi di crisi. La frequenza degli eventi avversi associati aun peggioramento delle crisi convulsive e’ stata dell’11% nei pazienti in terapia con cannabidiolo 25 mg/kg/die e del 18% nei pazienti in terapia con cannabidiolo a dosi superiori a 25 mg/kg/die, rispetto al 9% nei pazienti che assumevano placebo. Calo ponderale: il cannabidiolopuo’ causare una perdita di peso corporeo o una riduzione del guadagno ponderale (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti affetti da LGS, DS e TSC, il calo ponderale e’ apparso essere correlato alla dose: il 21% dei pazienti in terapia con cannabidiolo 20 o 25 mg/kg/die ha manifestato una diminuzione del peso corporeo di >= 5% rispetto al 7% tra i pazienti in terapia con cannabidiolo 10 mg/kg/die. In alcuni casi il caloponderale e’ stato segnalato come un evento avverso. La riduzione dell’appetito e il calo ponderale potrebbero determinare una leggera riduzione nella crescita staturale. Diarrea: il cannabidiolo puo’ causare diarrea correlata alla dose. Negli studi controllati su LGS e DS, la frequenza dei casi di diarrea e’ stata del 13% nei pazienti in terapia con cannabidiolo 10 mg/kg/die e del 21% nei pazienti in terapia con cannabidiolo 20 mg/kg/die, rispetto al 10% nei pazienti che assumevano placebo.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati relativi all’uso di cannabidiolo in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, il cannabidiolo non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici per la madre non siano chiaramente superiori ai potenziali rischi per il feto. Allattamento: non esistono dati clinici relativi alla presenza di cannabidiolo o dei suoi metaboliti nel latte materno, agli effetti sul neonato allattato al seno o agli effetti sulla produzione di latte. Gli studi condotti sugli animali hanno mostrato alterazioni tossicologiche negli animali in allattamento quando la madre era trattata con cannabidiolo (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi clinici riguardanti l’escrezione di cannabidiolo nel latte materno. Data la forte affinita’ di legame del cannabidiolo con le proteine e la probabile facilita’ con cui passa dal plasma al latte materno, a scopo precauzionale l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento. Fertilita’: non sono disponibili dati sull’effetto di cannabidiolo sulla fertilita’ umana. Non sono statiosservati effetti sulla capacita’ riproduttiva di maschi e femmine diratto a dosi orali di cannabidiolo fino a 150 mg/kg/die (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
SOLUZIONE ORALE
Scadenza
24 MESI
Confezionamento
FLACONE