DENOMINAZIONE
EVRENZO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuoveinformazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiesto disegnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita’ di segnalazione delle reazioni avverse.)
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Preparati anti-anemici, altri preparati anti-anemici.
PRINCIPI ATTIVI
Evrenzo 20 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 20 mg di roxadustat. Evrenzo 50 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 50 mg di roxadustat. Evrenzo 70 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 70 mg di roxadustat. Evrenzo 100 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 100 mg di roxadustat. Evrenzo 150 mg compresse rivestite con film: ogni compressa contiene 150 mg di roxadustat. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 40,5 mg di lattosio, 0,9 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,21 mg di lecitina di soia.Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 101,2 mg di lattosio, 1,7 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,39 mg di lecitina di soia. Ogni compressa rivestita con film da 70 mg contiene 141,6 mg di lattosio, 2,1 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,47 mg di lecitina di soia. Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 202,4 mg di lattosio, 2,8 mg di lacca di alluminio rosso allura ACe 0,63 mg di lecitina di soia. Ogni compressa rivestita con film da 150 mg contiene 303,5 mg di lattosio, 3,7 mg di lacca di alluminio rosso allura AC e 0,84 mg di lecitina di soia. Per l’elenco completo deglieccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460 (i)), croscarmellosa sodica (E468), povidone (E1201), magnesio stearato (E470b). Rivestimento con film: alcol polivinilico (E1203),talco (E553b), macrogol (E1521), lacca di alluminio rosso allura AC (E129), titanio diossido (E171), lecitina (di soia) (E322).
INDICAZIONI
Evrenzo e’ indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia sintomatica associata a malattia renale cronica (MRC).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Evrenzo e’ controindicato nelle seguenti condizioni: ipersensibilita’al principio attivo, alle arachidi, alla soia o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6); allattamento (vedere paragrafo 4.6).
POSOLOGIA
Il trattamento con roxadustat deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell’anemia. Prima di iniziare la terapia con Evrenzo e quando si decide di aumentare la dose si devono valutare tutte le altre cause di anemia. I sintomi e le conseguenze dell’anemia possono variare con l’eta’, il sesso e l’impatto generale della malattia; e’ necessaria una valutazione medica del decorso clinico e della condizione del singolo paziente. Oltre alla presenza di sintomi di anemia, nella valutazione del decorso clinico e della condizione del singolo paziente potrebbero essere rilevanti criteri quali la velocita’ di riduzione della concentrazione di emoglobina (Hb), la precedente risposta a una terapia a base di ferro e l’eventuale necessita’ di una trasfusione di eritrociti (RBC). Posologia: la dose appropriata di roxadustat deveessere assunta per via orale tre volte alla settimana e non in giorniconsecutivi. La dose deve essere personalizzata per raggiungere e mantenere i livelli desiderati di Hb di 10-12 g/dL, come descritto di seguito. Il trattamento con roxadustat non deve essere continuato oltre le 24 settimane di terapia se non si ottiene un aumento clinicamente significativo dei livelli di Hb. Prima di riprendere la somministrazionedi Evrenzo, e’ necessario indagare e trattare le cause alternative diuna risposta inadeguata. Dose iniziale all’avvio del trattamento: prima di iniziare il trattamento devono essere assicurate adeguate riserve di ferro. Pazienti non attualmente in trattamento con un agente stimolante l’eritropoiesi (ESA): per i pazienti che iniziano il trattamento per l’anemia non precedentemente trattati con un ESA, la dose iniziale raccomandata di roxadustat e’ di 70 mg tre volte alla settimana neisoggetti di peso inferiore a 100 kg e di 100 mg tre volte alla settimana nei soggetti di peso pari o superiore a 100 kg. Pazienti che passano da un ESA a roxadustat: i pazienti attualmente in trattamento con un ESA possono passare a roxadustat. Tuttavia, la conversione di pazienti in dialisi altrimenti stabili grazie al trattamento con un ESA deveessere presa in considerazione solo in presenza di un valido motivo clinico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). La conversione di pazienti non indialisi altrimenti stabili grazie al trattamento con un ESA non e’ stata studiata. La decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve essere basata sul rapporto beneficio-rischio di ogni singolo paziente. Aggiustamento della dose e monitoraggio dell’Hb: la dose di mantenimento personalizzata e’ compresa tra 20 mg e 400 mg tre volte alla settimana (vedere paragrafo dose massima raccomandata ). I livelli di Hb devono essere monitorati ogni due settimane fino al raggiungimento e alla stabilizzazione del livello desiderato di Hb di 10-12 g/dL, e successivamente ogni 4 settimane, o come clinicamente indicato. La dosedi roxadustat puo’ essere aggiustata gradualmente verso l’alto o verso il basso rispetto alla dose iniziale a partire da 4 settimane dopo l’inizio del trattamento, e successivamente ogni 4 settimane, fatta eccezione per l’eventualita’ in cui l’Hb aumenti di piu’ di 2 g/dL, nel qual caso la dose dovra’ essere ridotta immediatamente di un livello. Quando si aggiusta la dose di roxadustat, tenere conto del livello attuale di Hb e della recente velocita’ di variazione del livello di Hb nelle ultime 4 settimane, e seguire i livelli di aggiustamento della dose secondo l’algoritmo di aggiustamento della dose. Gli aggiustamenti graduali della dose verso l’alto o verso il basso devono seguire la sequenza delle dosi disponibili: 20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (solo per i pazienti con MRC in dialisi).
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Rischio cardiovascolare e di mortalita’: sulla base dei dati del confronto diretto di entrambe le terapie, complessivamente e’ stato stimato che il rischio cardiovascolare e di mortalita’ del trattamento con roxadustat e’ paragonabile al rischio cardiovascolare e di mortalita’ della terapia con ESA (vedere paragrafo 5.1). Poiche’ per i pazienti con anemia associata a MRC e non in dialisi non e’ stato possibile stimare questo rischio con sufficiente confidenza rispetto al placebo, la decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve essere basatasu considerazioni simili a quelle che verrebbero utilizzate prima deltrattamento con un ESA. Inoltre, sono stati identificati molteplici fattori che potrebbero contribuire a determinare questo rischio, inclusi la mancata risposta al trattamento e la conversione di pazienti in dialisi stabili in trattamento con ESA (vedere paragrafi 4.2 e 5.1). Nel caso di mancata risposta, il trattamento con roxadustat non deve essere continuato oltre 24 settimane dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.2). La conversione dei pazienti in dialisi altrimenti stabili grazie al trattamento con un ESA deve essere presa in considerazione solo in presenza di un valido motivo clinico (vedere paragrafo 4.2). Per i pazienti con anemia associata a MRC stabili in trattamento con un ESA e non in dialisi, non e’ stato possibile stimare questo rischio perche’ questi pazienti non sono stati studiati. La decisione di trattare questi pazienti con roxadustat deve essere basata sul rapportobeneficio-rischio di ogni singolo paziente. Eventi trombotici vascolari: il rischio riportato di eventi trombotici vascolari (ETV) deve essere attentamente soppesato alla luce dei benefici derivanti dal trattamento con roxadustat, in particolare nei pazienti con pre-esistenti fattori di rischio per ETV, comprese obesita’ e anamnesi pregressa di ETV (ad es. trombosi venosa profonda [TVP] ed embolia polmonare [EP]). La trombosi venosa profonda e’ stata riportata come evento comune e l’embolia polmonare come evento non comune nei pazienti inclusi negli studi clinici. La maggior parte degli eventi di TVP ed EP e’ stata grave.La trombosi dell’accesso vascolare (TAV) e’ stata riportata come evento molto comune nei pazienti con MRC in dialisi inclusi negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con MRC in dialisi, l’incidenza di TAV nei pazienti trattati con roxadustat e’ stata piu’ alta nelle prime 12 settimane dopo l’inizio del trattamento, per valori di Hbsuperiori a 12 g/dL e nel contesto di un aumento di Hb superiore a 2 g/dL nel corso di 4 settimane. Si raccomanda di monitorare i livelli di Hb e di aggiustare la dose in base alle regole di aggiustamento della dose per evitare livelli di Hb superiori a 12 g/dL e un aumento dell’Hb superiore a 2 g/dL nel corso di 4 settimane. I pazienti con segni e sintomi di ETV devono essere valutati e trattati tempestivamente secondo il trattamento standard. La decisione di interrompere o sospendere il trattamento deve essere basata sul rapporto beneficio-rischio di ogni singolo paziente. Crisi convulsive: le crisi convulsive sono state riportate come evento comune nei pazienti trattati con roxadustat inclusi negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8). Roxadustat deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive (convulsioni o attacchi), epilessia o condizioni mediche associate a una predisposizione ad attivita’ convulsiva, quali infezioni del sistema nervoso centrale (SNC). La decisione di interrompere o sospendere il trattamento deve essere basata sul rapporto beneficio-rischio di ogni singolo paziente. Infezioni gravi: le infezioni gravi riportate piu’ comunemente sono state infezioni polmonari e infezioni delle vie urinarie. I pazienti con segni e sintomi di infezione devono essere valutati etrattati tempestivamente secondo il trattamento standard. Sepsi: la sepsi e’ stata una delle infezioni gravi riportate piu’ comunemente e ha incluso eventi fatali. I pazienti con segni e sintomi di sepsi (ad es. un’infezione che si diffonde a tutto l’organismo con pressione arteriosa bassa e potenziale insufficienza d’organo) devono essere valutati e trattati tempestivamente secondo il trattamento standard. Ipotiroidismo secondario: sono stati riportati casi di ipotiroidismo secondario con l’uso di roxadustat (vedere paragrafo 4.8). Queste reazioni erano reversibili con la sospensione di roxadustat. E’ raccomandato il monitoraggio della funzionalita’ tiroidea come clinicamente indicato. Risposta inadeguata alla terapia: una risposta inadeguata alla terapia con roxadustat deve portare alla ricerca tempestiva delle cause scatenanti. Devono essere corretti i deficit di nutrienti. Infezioni intercorrenti, perdita di sangue occulto, emolisi, tossicita’ da alluminio severa, malattie ematologiche pre-esistenti o fibrosi del midollo osseo possono altresi’ compromettere la risposta eritropoietica. Nell’ambito della valutazione deve essere presa in considerazione la conta reticolocitaria. Se le cause tipiche della mancata risposta vengono escluse, eil paziente presenta reticolocitopenia, si deve prendere in considerazione un esame del midollo osseo. In assenza di una causa attribuibilealla risposta inadeguata alla terapia, Evrenzo non deve essere continuato oltre le 24 settimane di terapia. Compromissione epatica: e’ necessaria cautela quando si somministra roxadustat a pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B). Evrenzo non e’ raccomandato per l’uso nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2).
INTERAZIONI
Effetto di altri medicinali su roxadustat. Leganti del fosfato e altri prodotti contenenti cationi multivalenti: la somministrazione concomitante di roxadustat con i leganti del fosfato sevelamer carbonato o acetato di calcio in soggetti sani ha ridotto l’AUC di roxadustat rispettivamente del 67% e del 46% e la C max del 66% e del 52%. Roxadustat potrebbe formare un chelato con cationi multivalenti come nei leganti del fosfato o altri prodotti contenenti calcio, ferro, magnesio o alluminio. La somministrazione sfalsata di leganti del fosfato (ad almeno 1 ora di distanza) non ha prodotto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a roxadustat in pazienti con MRC. Roxadustat deve essere assunto almeno 1 ora dopo la somministrazione di leganti del fosfato o di altri medicinali o di integratori contenenti cationi multivalenti (vedere paragrafo 4.2). Questa limitazione non si applica al lantanio carbonato, perche’ la somministrazione concomitante di roxadustat e lantanio carbonato non ha prodotto una variazione clinicamente significativa nell’esposizione plasmatica di roxadustat. Modificatori dell’attivita’ di CYP2C8 o UGT1A9: Roxadustat e’ un substrato di CYP2C8 e UGT1A9. La somministrazione concomitante di roxadustat e gemfibrozil(inibitore di CYP2C8 e di OATP1B1) o probenecid (inibitore di UGT e OAT1/OAT3) in soggetti sani ha aumentato l’AUC di roxadustat di 2,3 volte e la C max di 1,4 volte. Quando si inizia o si interrompe il trattamento concomitante con gemfibrozil, probenecid, altri forti inibitori o induttori di CYP2C8 oppure altri forti inibitori di UGT1A9, e’ necessario monitorare i livelli di Hb. Aggiustare la dose di roxadustat seguendo le regole di aggiustamento della dose in base al monitoraggio dell’Hb. Effetti di roxadustat su altri medicinali. Substrati di OATP1B1o BCRP: Roxadustat e’ un inibitore di BCRP e OATP1B1. Questi trasportatori svolgono un ruolo importante nell’assorbimento intestinale ed epatico e nell’efflusso delle statine. La somministrazione concomitante di 200 mg di roxadustat e simvastatina in soggetti sani ha aumentato l’AUC e la C max di simvastatina rispettivamente di 1,8 e 1,9 volte, e l’AUC e la C max dell’acido di simvastatina (il metabolita attivo di simvastatina) rispettivamente di 1,9 e 2,8 volte. Le concentrazioni di simvastatina e di acido di simvastatina sono altresi’ aumentate quandosimvastatina e’ stata somministrata 2 ore prima oppure 4 o 10 ore dopo roxadustat. La somministrazione concomitante di 200 mg di roxadustate rosuvastatina ha aumentato l’AUC e la C max di rosuvastatina rispettivamente di 2,9 e 4,5 volte. La somministrazione concomitante di 200 mg di roxadustat e atorvastatina ha aumentato l’AUC e la C max di atorvastatina rispettivamente di 2,0 e 1,3 volte. Sono previste interazioni anche con altre statine. In caso di somministrazione concomitante con roxadustat, tenere conto di questa interazione, monitorare le reazioni avverse associate alle statine e prendere in considerazione la necessita’ di ridurre la dose delle statine. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione delle statine per decidere la dose di statina appropriata per i singoli pazienti. Roxadustat potrebbe aumentare l’esposizione plasmatica di altri medicinali che sono substrati di BCRP o OATP1B1. Monitorare l’insorgenza di possibili reazioni avverse dei medicinali somministrati in concomitanza e aggiustare la dose di conseguenza. Roxadustat ed ESA: la somministrazione di roxadustat ed ESA in associazione non e’ raccomandata perche’ tale associazione non e’ stata studiata.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: la sicurezza di Evrenzo e’ stata valutata su 3542 pazienti non dipendenti da dialisi (NDD) e su 3353 pazienti dipendenti da dialisi (DD) con anemia e MRC, che hanno ricevutoalmeno una dose di roxadustat. Le reazioni avverse piu’ frequenti (>=10%) associate a roxadustat sono ipertensione (13,9%), trombosi dell’accesso vascolare (12,8%), diarrea (11,8%), edema periferico (11,7%), iperkaliemia (10,9%) e nausea (10,2%). Le reazioni avverse gravi piu’ frequenti (>= 1%) associate a roxadustat sono state sepsi (3,4%), iperkaliemia (2,5%), ipertensione (1,4%) e trombosi venosa profonda (1,2%). Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e/o nell’esperienza post-marketing, sono elencate inquesto paragrafo in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1000, < 1/100); raro (>= 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Infezioni ed infestazioni. Comune: sepsi. Patologie endocrine. Non nota: ipotiroidismo secondario. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperkaliemia. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Comune: crisi convulsive, cefalea. Patologie vascolari.Molto comune: ipertensione, trombosi dell’accesso vascolare (tav)1; comune: trombosi venosa profonda (tvp). Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, diarrea; comune: stipsi, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: dermatite esfoliativa generalizzata (deg). Patologie epatobiliari. Non comune: iperbilirubinemia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: emboliapolmonare. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: edema periferico. Esami diagnostici. Non nota: ormone tireostimolante (tsh) ematico diminuito. 1 questa reazioneavversa e’ associata a pazienti con mrc in dialisi durante il trattamento con roxadustat. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Eventi trombotici vascolari: nei pazienti con MRC non in dialisi, gli eventi di TVP sono stati non comuni; si sono verificati nell’1,0% (0,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,2% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti con MRC in dialisi, gli eventi di TVP si sono verificati nell’1,3% (0,8 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,3% (0,1 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con MRC non in dialisi e’ stata osservata embolia polmonare nello 0,4% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto allo 0,2% (0,1 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti con MRC in dialisi e’ stataosservata embolia polmonare nello 0,6% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto allo 0,5% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con MRC in dialisi e’ stata osservata trombosi dell’accesso vascolare nel 12,8% (7,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto al 10,2% (5,4 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4). Crisi convulsive: nei pazienti con MRC non in dialisi, le crisi convulsive si sonoverificate nell’1,1% (0,6 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nello 0,2% (0,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti con MRC in dialisi, le crisi convulsivesi sono verificate nel 2,0% (1,2 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat e nell’1,6% (0,8 pazienticon eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4). Sepsi: nei pazienti con MRC non in dialisi e’ stata osservata sepsi nel 2,1% (1,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto allo 0,4% (0,3 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo placebo. Nei pazienti in dialisi e’ stata osservata sepsi nel 3,4% (2,0 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo roxadustat rispetto al 3,4% (1,8 pazienti con eventi ogni 100 pazienti-anno di esposizione) nel gruppo ESA (vedere paragrafo 4.4). Reazioni cutanee: la Dermatite Esfoliativa Generalizzata, parte delle Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), e’ stata segnalata durante la sorveglianza post-marketing e ha mostrato un’associazione con il trattamento a base di roxadustat (frequenza non nota). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza, donne in eta’ fertile e contraccezione: i dati relativi all’uso di roxadustat in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Roxadustat e’ controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Roxadustat non e’ raccomandato durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Se ha inizio una gravidanza durante la somministrazione di Evrenzo, il trattamento deve essere interrotto e deve essere sostituito con trattamenti alternativi, se opportuno (vedere paragrafo 4.3). Allattamento: non e’ noto se roxadustat/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione diroxadustat nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Evrenzo e’ controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Fertilita’: negli studi sugli animali, non vi sono stati effetti di roxadustat sulla fertilita’ maschile e femminile. Tuttavia, sono state osservate variazioni negli organi riproduttivi maschili dei ratti. Gli effetti potenziali di roxadustat sulla fertilita’ maschile nell’uomo sono attualmente sconosciuti. A una dose tossica per la madre e’ stato osservato un aumento della perdita dell’embrione (vedere paragrafo 5.3).Le donne in eta’ fertile devono usare misure contraccettive altamenteefficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo l’ultima dose di Evrenzo.
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
48 MESI
Confezionamento
BLISTER