FEBUXEN 28CPR RIV 80MG

DENOMINAZIONE

FEBUXEN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Preparati antigotta, preparati inibenti la produzione di acido urico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 80,00 mg di febuxostat (come febuxostat emiidrato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 107,09 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa contiene 120 mg di febuxostat (come febuxostat emiidrato). Eccipiente con effetti noti: ogni compressa contiene 160,63 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa, croscarmellosa sodica, silice, colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: alcol polivinilico, titanio biossido (E171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172).

INDICAZIONI

FEBUXEN e’ indicato per il trattamento dell’iperuricemia cronica nella quale si e’ gia’ verificato deposito di urato (compresa un’anamnesi,o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa). FEBUXEN e’ indicato per la prevenzione e il trattamento dell’iperuricemia in pazienti adulti sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto. FEBUXENe’ indicato negli adulti.

CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR

Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.8).

POSOLOGIA

Posologia. Gotta: la dose orale raccomandata di FEBUXEN e’ di 80 mg una volta al giorno indipendentemente dai pasti. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dL (357 mcmol/L) dopo 2-4 settimane, puo’ essere presa in considerazione l’assunzione di FEBUXEN 120 mg una volta al giorno. FEBUXEN agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell’acido urico sierico dopo 2 settimane. L’obiettivo terapeutico e’ ridurre e mantenere il livello d’acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dL (357 mcmol/L). Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta e’ raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da Lisi Tumorale: la dose orale raccomandata di FEBUXEN e’ 120 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti. Il trattamento con FEBUXEN deve essere iniziato due giorni prima dell’inizio della terapia citotossica e continuato per almeno sette giorni; tuttavia il trattamento puo’ essere prolungato, a giudizio del medico, fino a nove giorni a seconda della durata della chemioterapia. Anziani: non e’ necessario alcun aggiustamento della dosenegli anziani (vedere paragrafo 5.2). Danno renale L’efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completanei pazienti con danno renale di grado severo (clearance della creatinina <30 mL/min, vedere paragrafo 5.2). Non e’ necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con danno renale di grado lieve o moderato. Compromissione epatica: l’efficacia e la sicurezza di febuxostatnon sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di grado severo (classe C di Child Pugh). Gotta: la dose raccomandata per ipazienti con compromissione epatica di grado lieve e’ di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Sindrome da Lisi Tumorale: nello studio registrativo di fase 3 (FLORENCE) sono stati esclusi dalla partecipazione allostudio solo i soggetti con compromissione epatica grave. Non e’ statonecessario alcun adeguamento della dose per i pazienti arruolati sulla base della funzionalita’ epatica. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di febuxostat nei bambini di eta’ inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Modo di somministrazione: uso orale. FEBUXEN deve essere somministrato per via orale e puo’ essere assunto con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Disturbi cardio-vascolari. Trattamento dell’iperuricemia cronica: il trattamento con febuxostat non e’ raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o con scompenso cardiaco congestizio. E’ stata osservata un’incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti-Platelet Trialists’ Collaboration) segnalati dallo sperimentatore (compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT(1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate degli studi). L’incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) e’ stata di 0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalati dallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni paziente per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non e’ stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non e’ stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti sono stati una anamnesi clinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiaca congestizia. Prevenzione e trattamento dell’iperuricemia nei pazienti a rischio di Sindrome da Lisi Tumorale: i pazienti trattati con febuxostat sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne,conrischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto, devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco in modo clinicamente appropriato. Allergia/ipersensibilita’ al farmaco: nel periodo post- marketing sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilita’, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale,necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, queste reazioni sisono verificate durante il primo mese di terapia con febuxostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilita’ all’allopurinolo. In alcuni casi,reazioni di ipersensibilita’ grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomisistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilita’ (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con febuxostat deve essereimmediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilita’, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l’interruzione preventiva del trattamento e’ associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilita’, inclusa la sindrome di Stevens- Johnson e reazione anafilattica acuta/shock, febuxostat non deve essere piu’ somministrato al paziente. Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione) Il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l’attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All’inizio della terapia e’ possibile che si verifichino delle riacutizzazionidella gotta dovute ad una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). All’inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassi contro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso di un FANS oppure dellacolchicina (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l’assunzionedi quest’ultimo non va sospesa. La riacutizzazione deve essere trattata simultaneamente, secondo leesigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l’intensita’ delle riacutizzazioni della gotta. Deposito della xantina Nei pazienti nei quali risulta aumentata la velocita’ con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento, sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Questo effetto non e’ stato osservato nello studio clinico di registrazione con febuxostat nella Sindrome daLisi Tumorale. Poiche’ non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso none’ raccomandato. Mercaptopurina/azatioprina: l’uso di febuxostat non e’ raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina. Quando l’utilizzo concomitante non puo’ essere evitato i pazienti devono essere attentamente monitorati. Per evitare possibili effetti ematologici e’ raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina o azatioprina (vedere paragrafo 4.5). Soggetti che hanno subito un trapianto d’organo: poiche’ non c’e’ esperienza sull’uso di febuxostat in soggetti che hanno subito un trapianto d’organo, l’usodi febuxostat non e’ raccomandato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Teofillina: la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l’assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5). Febuxostat 80 mg puo’ essere utilizzato in pazienti trattati contemporaneamente con teofillina senza il rischio di un aumento dei livelli plasmatici di teofillina. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg.Epatopatie: durante gli studi clinici combinati di fase 3, nei pazienti trattati con febuxostat sono state osservate delle lievi anomalie nei valori dei test di funzionalita’ epatica (5,0%). Si raccomanda lo svolgimento di test di funzionalita’ epatica prima dell’inizio della terapia con febuxostat e successivamente ad intervalli periodici secondoil giudizio del medico (vedere paragrafo 5.1). Malattie della tiroide: negli studi di estensione in aperto a lungo termine sono stati osservati aumentati valori del TSH (>5,5 mcUI/mL) in pazienti trattati per lungo tempo con febuxostat (5,5%). Si deve usare cautela confebuxostatnei pazienti con alterata funzione tiroidea (vedere paragrafo 5.1). Lattosio. FEBUXEN contiene lattosio. I pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o affetti da sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosionon devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI

Mercaptopurina/azatioprina: sulla base del meccanismo d’azione di febuxostat sull’inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomandal’uso contemporaneo di febuxostatcon mercaptopurina/azatioprina. L’inibizione della XO ad opera di febuxostat puo’ causare un aumento delleconcentrazioni plasmatiche di questi farmaci,che porta a tossicita’ (vedere paragrafo 4.4). Non sono stati condotti studi di interazione difebuxostat con farmaci metabolizzati dalla XO. Non sono stati eseguiti studi d’interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica. . Rosiglitazone/substrati CYP2C8 Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singolaorale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazonee del suo metabolita N-desmetilrosiglitazone, indicando che febuxostat non e’ un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti. Teofillina: e’ stato condotto uno studio d’interazione confebuxostat in soggetti sani per valutare se l’inibizione della XO potesse determinare un aumento dei livelli di teofillina in circolo, comeriportato per altriinibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat, 80 mg una volta al giorno, e teofillina, 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sullafarmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina. Di conseguenza, non e’ richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Naproxene ed altri inibitori della glucuronidazione: il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali i FANS ed il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull’eliminazione di febuxostat. In soggetti sani, l’uso contemporaneo di febuxostat e naproxene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell’esposizione a febuxostat (C max 28%, AUC 41% e t 1/2 26%). Negli studi clinici, l’uso di naproxene o di altri FANS/inibitori della Cox-2 non e’ risultato correlato ad alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati. Febuxostat puo’ essere somministrato contemporaneamente a naproxene, senza alcuna necessita’ di aggiustamento della dose di febuxostat o di naproxene. Induttori della glucuronidazione I potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo ed una diminuzione dell’efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell’acido urico sierico 1-2 settimane dopo l’inizio della terapia con un potente induttore della glucuronidazione. Viceversa,l’interruzione del trattamento con un induttore della glucuronidazione puo’ determinare un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat. Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/warfarin: Febuxostat puo’ essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessita’ di aggiustare ladose di febuxostat o dell’altro principio attivo somministratocontemporaneamente. Non e’ necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato conidroclorotiazide. Non e’ necessario alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato confebuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mg o 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l’INR ed il Fattore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat. Desipramina/substrati CYP2D6: Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2D6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostatuna volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell’AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull’enzima CYP2D6 in vivo. In caso di contemporanea somministrazione di febuxostat e di altri substrati del CYP2D6, non e’ pertanto ipotizzabile la necessita’ di alcun aggiustamento della dose per nessuno di questi composti. Antiacidi E’ stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio ritardal’assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca unadiminuzione del 32% della C max , mentre non e’ stata osservata alcuna variazione significativa relativamente all’AUC. E’ pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell’uso di farmaci antiacidi.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con una dose da 10 mg a 300 mg) e nell’esperienza post-marketing in pazienti affetti da gotta sono attacchi acuti di gotta, alterazionidella funzionalita’ epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sono state per lo piu’ di lieve o moderata gravita’. Rare reazioni gravi di ipersensibilita’ a febuxostat,alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici, si sono verificate nell’esperienza post- marketing. Elenco tabellare delle reazioni avverse. Le reazioni avverse comuni (>=1/100,<1/10), non comuni (>=1/1.000,<1/100) e rare (>=1/10.000, <1/1.000) osservate nei pazienti trattati con febuxostat sono riportate di seguito. Le frequenze si basano sugli studi e sull’esperienza post-marketing nei pazienti con gotta. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita’. Reazioni avverse segnalate negli studi combinati di fase III a lungo termine e nell’esperienza post-marketing nei pazienti con gotta. Patologie del sistema emolinfopoietico. Rari: pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*. Disturbi del sistema immunitario. Rari: reazione anafilattica*, ipersensibilita’al farmaco*. Patologie endocrine. Non comuni: incremento dei livelli ematici dell’ormone stimolante la tiroide. Patologie dell’occhio. Rari: visione offuscata. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comuni***: attacchi di gotta; non comuni: diabete mellito, iperlipidemia, diminuzione dell’appetito, aumento del peso; rari: diminuzione del peso, aumento dell’appetito, anoressia. Disturbi psichiatrici. Non comuni: calo della libido, insonnia; rari: nervosismo. Patologie del sistemanervoso. Comuni: cefalea, non comuni: capogiri, parestesie, emiparesi, sonnolenza, alterazioni del gusto, ipoestesie, iposmia. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Rari: tinnito. Patologie cardiache. Non comuni: fibrillazioni atriali, palpitazioni, ecg anormale, blocco di branca sinistra (vedi paragrafo “sindrome da lisi tumorale”), tachicardia, sinusale (vedi paragrafo “sindrome da lisi tumorale”). Patologie vascolari. Non comuni: ipertensione, arrossamento del volto, vampate di calore, emorragia (vedi paragrafo “sindrome da lisi tumorale”). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comuni: dispnea, bronchite, infezione del tratto respiratorio superiore, tosse. Patologie gastrointestinali. Comuni: diarrea**, nausea; non comuni: dolore addominale, distensione addominale, malattia da reflusso gastro-esofageo, vomito, bocca secca, dispepsia, stipsi, defecazione frequente, flatulenza, fastidio gastrointestinale; rari: pancreatite, ulcerazione buccale.Patologie epatobiliari. Comuni: anomalie nei valori dei test di funzionalita’ epatica**; non comuni: colelitiasi; rari: epatite, ittero*, danno epatico*. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comuni: rash cutaneo (tra cui vari tipi di rash riportati con frequenze pi? basse, vedere sotto); non comuni: dermatite, orticaria, prurito, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee, petecchie, rash maculare, rash maculopapulare, rash papulare; rari: necrolisi epidermica tossica*, sindrome di stevens-johnson*, angioedema*, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzione cutanea generalizzata (grave)*, eritema, eruzione cutanea esfoliativa, rash follicolare, rashvescicolare, rash pustoloso, rash pruriginoso*, rash eritematoso, rash morbillifome, alopecia, iperidrosi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comuni: artralgia, artrite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, spasmi muscolari, tensione muscolare, borsite; rari: rabdomiolisi*, rigidita’ articolare, rigidita’ muscoloscheletrica. Patologie renali e urinarie. Non comuni: insufficienza renale, nefrolitiasi, ematuria, pollachiuria, proteinuria; rari: nefrite tubulointerstiziale*, urgenza della minzione. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Non comuni: disfunzione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comuni: edema; non comuni: spossatezza, dolore toracico, fastidio toracico; rari: sete. Esami diagnostici. Non comuni: aumento dell’amilasi nel sangue, diminuzione della conta piastrinica, diminuzione del numero di leucociti, diminuzione della conta dei linfociti, aumento della creatina nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, diminuzione dell’emoglobina, aumento dell’urea nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, diminuzione dell’ematocrito, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento del potassio nel sangue; rari: aumento del glucosio nel sangue, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, diminuzione della conta cellulare dei globuli rossi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della creatina fosfochinasi nel sangue*. *Reazioni avverse raccolte nell’esperienza post- marketing ** Il trattamento emergente di diarrea non-infettiva, e alterazione dei test di funzionalita’ epatica negli studi combinati di fase 3 sono piu’ frequenti nei pazienti trattati contemporaneamente concolchicina. *** Vedere paragrafo 5.1 per l’incidenza degli attacchi di gotta nei singoli studi di fase 3 randomizzati e controllati. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: rari casi di gravi reazioni di ipersensibilita’ a febuxostat, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermicatossica e reazioni anafilattiche/shock, si sono verificati nell’esperienza post-marketing. La sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica sono caratterizzate daeruzioni cutanee progressive associate a vescicole o lesioni della mucosa e irritazione agli occhi. Reazioni di ipersensibilita’ a febuxostat possono essere associate ai seguenti sintomi: reazioni cutaneecaratterizzate da eruzione maculopapulare infiltrata, rash generalizzati o esfoliativi, ma anche lesionicutanee, edema facciale, febbre, alterazioni ematologiche quali trombocitopenia ed eosinofilia, ecoinvolgimento singolo o multiplo di organi (fegato e reni, inclusa nefrite tubulo- interstiziale) (vedere paragrafo4.4). Attacchi acuti di gotta sono stati comunemente osservati subitodopo l’inizio del trattamento e durante i primi mesi. Successivamente, la frequenza di riacutizzazione della gotta diminuisce in modo dipendente dal tempo. E’ raccomandata la profilassi degli attacchi acuti digotta (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati su un numero molto limitato di gravidanze esposte non indicano effetti indesiderati di febuxostat sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e’ noto. Febuxostat non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento: non e’ noto se febuxostat sia escreto nel latte materno. Studi condotti sull’animale hanno dimostrato un’escrezione di tale principio attivo nel latte materno accompagnata da un deficit dello sviluppo neinuovi nati durante l’allattamento. Non si puo’ escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Febuxostat non va utilizzato durante l’allattamento al seno. Fertilita’: in studi di riproduzione su animali, dosi fino a 48 mg/kg/die non hanno evidenziato effetti avversi dose-dipendente sulla fertilita’ (vedere paragrafo 5.3). L’effetto di febuxostat sulla fertilita’ umananon e’ noto.

Forma farmaceutica

COMPRESSE RIVESTITE

Scadenza

36 MESI

Confezionamento

FLACONE