DENOMINAZIONE
GONAL-F 300 UI/0,5 ML SOLUZIONE INIETTABILE IN PENNA PRERIEMPITA
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale, gonadotropine.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni mL della soluzione contiene 600 UI di follitropina alfa* (equivalenti a 44 microgrammi). Ogni penna preriempita multidose rilascia 300UI (equivalenti a 22 microgrammi) in 0,5 mL. *ormone follicolostimolante ricombinante umano (recombinant human Follicle Stimulating Hormone, r-hFSH) prodotto da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) con latecnologia del DNA ricombinante Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Polossamero 188, saccarosio, metionina, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato dibasico diidrato, m-Cresolo, acido fosforico concentrato (per aggiustamento del pH), sodio idrossido (per aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Nelle donne adulte: anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico) in donne che non rispondono al trattamento con clomifene citrato; stimolazione dello sviluppo follicolare multiplo in donne sottoposte a tecniche di riproduzione assistita (Assisted Reproductive Technology, ART), come la fertilizzazione in vitro (In Vitro Fertilisation, IVF), trasferimento di gameti all’interno delle tube o trasferimento di zigoti all’interno delle tube; GONAL-f, in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (Luteinising Hormone, LH), e’ indicato per la stimolazione dello sviluppo follicolare e dell’ovulazione in donne con insufficienza di LH ed FSH severa. Negli uomini adulti: GONAL-f e’ indicato nella induzione della spermatogenesi in uomini affetti da ipogonadismo ipogonadotropo congenito o acquisito, in associazione alla gonadotropina corionica umana (human chorionic gonadotropin, hCG).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; tumori dell’ipotalamo o della ghiandolaipofisaria; ingrossamento ovarico o cisti ovarica non dovuta alla sindrome dell’ovaio policistico e di origine sconosciuta; emorragie ginecologiche di origine sconosciuta; carcinoma dell’ovaio, dell’utero o della mammella. GONAL-f non deve essere usato quando non puo’ essere ottenuta una risposta efficace a causa di: insufficienza ovarica primitiva; malformazioni degli organi sessuali incompatibili con la gravidanza; fibromi dell’utero incompatibili con la gravidanza; in caso di insufficienza testicolare primaria.
POSOLOGIA
Il trattamento con GONAL-f deve essere iniziato sotto la supervisionedi un medico esperto nel trattamento dei disturbi della fertilita’. Ai pazienti deve essere fornito il numero esatto di penne per il ciclo di trattamento a cui devono sottoporsi e devono essere loro illustratele tecniche di iniezione corrette. Posologia: le dosi raccomandate per GONAL-f sono quelle utilizzate per l’FSH urinario. La valutazione clinica di GONAL-f indica che le sue dosi giornaliere, i regimi di somministrazione e i metodi di monitoraggio del trattamento non devono essere diversi da quelli normalmente usati per i medicinali contenenti FSHurinario. Si consiglia di seguire le dosi iniziali raccomandate sottoindicate. Studi clinici comparativi hanno dimostrato che i pazienti in media richiedono una dose cumulativa di GONAL-f piu’ bassa e una durata del trattamento piu’ breve rispetto all’FSH urinario. Si considerapertanto corretto somministrare una dose totale di GONAL-f piu’ bassadi quella generalmente utilizzata con l’FSH urinario, non solo per ottimizzare lo sviluppo follicolare ma anche per ridurre il rischio di una iperstimolazione ovarica indesiderata (vedere paragrafo 5.1). E’ stata dimostrata la bioequivalenza tra la formulazione multidose di GONAL-f e dosaggi equivalenti della formulazione monodose. Donne con anovulazione (inclusa la sindrome dell’ovaio policistico): il trattamento con GONAL-f puo’ essere effettuato con iniezioni giornaliere. Nelle donne con mestruazioni la terapia deve iniziare entro i primi 7 giorni del ciclo mestruale. Lo schema posologico piu’ comune prevede iniezioni giornaliere di 75-150 UI di FSH che possono essere aumentate, se necessario, preferibilmente di 37,5 o 75 UI ad intervalli di 7 o preferibilmente 14 giorni per ottenere una risposta adeguata ma non eccessiva. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e/o mediante il dosaggio degli estrogeni. La dose massima giornaliera non supera generalmente 225 UI di FSH. Se la paziente non risponde adeguatamente dopo 4 settimane di trattamento il ciclo diterapia deve essere interrotto; la paziente dovra’ essere sottoposta a ulteriori accertamenti, al termine dei quali potra’ iniziare il ciclo terapeutico seguente con una dose superiore a quella del ciclo precedentemente interrotto. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di GONAL-f e’ necessario somministrare 250microgrammi di coriogonadotropina alfa umana ricombinante (r-hCG) o da 5 000 a 10 000 UI di hCG in unica somministrazione. E’ preferibile che la paziente abbia rapporti sessuali a scopo procreativo sia il giorno della somministrazione di hCG sia quello successivo. In alternativa, potra’ essere eseguita una inseminazione intrauterina. Se si ottieneuna risposta eccessiva, si deve interrompere il trattamento con GONAL-f e rinunciare alla somministrazione di hCG (vedere paragrafo 4.4). Nel ciclo successivo il trattamento deve essere ripreso con una dose piu’ bassa. Donne sottoposte a stimolazione ovarica per lo sviluppo follicolare multiplo che precede la fertilizzazione in vitro o altre tecniche di riproduzione assistita: il regime comunemente adottato nella superovulazione prevede la somministrazione di 150-225 UI di GONAL-f al giorno iniziando il 2. o 3. giorno del ciclo. Il trattamento viene continuato finche’ non viene raggiunto un adeguato sviluppo follicolare (valutato mediante monitoraggio della concentrazione degli estrogeni e/o mediante monitoraggio ecografico) adattando la dose in base alla risposta della paziente fino ad un massimo generalmente di 450 UI al giorno. In genere, un adeguato sviluppo follicolare viene raggiunto intorno al decimo giorno di trattamento (intervallo compreso tra 5 e 20 giorni). Per indurre la maturazione follicolare finale devono essere somministrati 250 microgrammi di r-hCG o 5 000 UI fino a 10 000 UI di gonadotropina corionica (hCG), in unica somministrazione, 24-48 ore dopo l’ultima somministrazione di GONAL-f. Comunemente si provoca una soppressione ipofisaria ( down-regulation ) con un agonista o antagonista dell’ormone che rilascia la gonadotropina (GnRH) al fine di sopprimere ilpicco dell’LH endogeno e di controllarne la secrezione tonica. Lo schema di trattamento piu’ comune prevede l’utilizzo di GONAL-f circa 2 settimane dopo l’inizio della terapia con l’agonista; entrambi i trattamenti vengono continuati fino a quando si raggiunge un adeguato sviluppo follicolare. Per esempio dopo 2 settimane di trattamento con l’agonista, somministrare 150-225 UI di GONAL-f per i primi 7 giorni. La dose viene poi aggiustata secondo la risposta ovarica. L’esperienza acquisita nella IVF indica che in genere la percentuale di successi rimane stabile durante i primi quattro tentativi, per poi diminuire successivamente in maniera graduale. Donne con insufficienza di LH ed FSH severa: nelle donne con insufficienza di LH ed FSH, l’obiettivo della terapia con GONAL-f in associazione ad una preparazione a base di ormone luteinizzante (LH) e’ di favorire lo sviluppo follicolare fino ad arrivare alla maturazione finale dopo la somministrazione di gonadotropina corionica umana (hCG). GONAL-f deve essere somministrato con iniezioni giornaliere contemporaneamente a lutropina alfa. Se la paziente e’ amenorreica e ha una bassa secrezione endogena di estrogeni, il trattamento puo’ iniziare in qualsiasi giorno. Uno schema posologico raccomandato comincia con 75 UI di lutropina alfa al giorno e 75-150 UI di FSH. Il trattamento va adattato in base alla risposta individuale della paziente, che va valutata misurando le dimensioni del follicolo mediante esame ecografico e mediante il dosaggio degli estrogeni. Se si ritieneopportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovra’ essere effettuato preferibilmente con incrementi compresi tra 37,5 UI e 75 UI ad intervalli di 7-14 giorni. La durata della stimolazione di un ciclo puo’ essere estesa fino a 5 settimane. Una volta ottenuta la risposta ottimale, 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di GONAL-f elutropina alfa, e’ necessario somministrare 250 microgrammi di r-hCG o da 5 000 a 10 000 UI di hCG in dose unica. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali a scopi procreativi il giorno della somministrazione dell’hCG e il giorno successivo. In alternativa, puo’ essere eseguita una inseminazione intrauterina o un’altra procedura di riproduzione medicalmente assistita in base al giudizio del medico sul caso clinico in questione.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C-8 gradi C). Non congelare. Primadell’apertura e nel periodo di validita’, il medicinale puo’ essere conservato fuori dal frigorifero, senza essere nuovamente refrigerato, per un massimo di 3 mesi a temperatura non superiore a 25 gradi C. Il prodotto deve essere eliminato qualora, dopo 3 mesi, non sia stato utilizzato. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione del prodotto in uso, vedere paragrafo 6.3.
AVVERTENZE
Tracciabilita’: al fine di migliorare la tracciabilita’ dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Raccomandazioni generali: GONAL-f e’ una potente gonadotropina in grado di causare reazioni avverse da lievi a severe e deve essere usato solo da medici esperti nei problemi di infertilita’ e nel loro trattamento. La terapia con gonadotropine richiede un certo impegno in termini di tempo da parte del medico e degli operatori sanitari di supporto e la disponibilita’ di adeguate attrezzature per il monitoraggio. Nelle donne, l’uso sicuro ed efficacedi GONAL-f prevede il monitoraggio della risposta ovarica tramite ecografia, associata preferibilmente al dosaggio dei livelli sierici di estradiolo, eseguiti regolarmente. Puo’ verificarsi un certo grado di variabilita’ individuale nella risposta all’FSH, e in alcuni pazienti la risposta puo’ essere scarsa, in altri eccessiva. Sia nelle donne chenegli uomini deve essere utilizzata la dose minima efficace in relazione agli obiettivi del trattamento. Porfiria: i pazienti affetti da porfiria o con familiarita’ per porfiria devono essere attentamente controllati durante il trattamento con GONAL-f. L’aggravamento o l’insorgenza di questa condizione puo’ richiedere l’interruzione della terapia.Trattamento nelle donne: prima di iniziare il trattamento deve essereadeguatamente studiata l’infertilita’ di coppia e devono essere valutate eventuali controindicazioni per la gravidanza. In particolare le pazienti devono essere esaminate per verificare l’eventuale presenza diipotiroidismo, insufficienza corticosurrenalica, iperprolattinemia edeffettuata la terapia del caso. Le pazienti che si sottopongono a stimolazione della crescita follicolare come trattamento dell’infertilita’ anovulatoria o per tecniche di riproduzione assistita, possono sviluppare ingrossamento ovarico o iperstimolazione. L’aderenza alla dose di GONAL-f raccomandata, alle modalita’ di somministrazione ed un attento monitoraggio della terapia minimizzeranno l’incidenza di tali eventi. Per l’interpretazione esatta degli indici dello sviluppo e della maturazione follicolare, il medico deve essere specializzato nella loro interpretazione. Negli studi clinici si manifestava un incremento della sensibilita’ ovarica al GONAL-f quando veniva somministrato in associazione a lutropina alfa. Se si ritiene opportuno un aumento della dose di FSH, l’adattamento del dosaggio dovra’ essere effettuato preferibilmente con incrementi compresi tra 37,5 e 75 UI ad intervalli di 7-14giorni. Non e’ stata eseguita una comparazione diretta tra GONAL-f /LH e gonadotropina umana menopausale (hMG). Un confronto eseguito su dati storici indica che il tasso di ovulazione ottenuto con GONAL-f/LH sia simile a quello ottenuto con hMG. Sindrome da Iperstimolazione Ovarica (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS): un certo grado di ingrossamento ovarico e’ un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata. E’ piu’ comune nelle donne con sindrome dell’ovaio policisticoe regredisce, in genere, senza alcun trattamento. Al contrario dell’ingrossamento ovarico privo di complicazioni, OHSS e’ una condizione che puo’ manifestarsi con diversi gradi di gravita’. Essa comprende un ingrossamento ovarico marcato, alti livelli sierici di ormoni steroideie un incremento della permeabilita’ vascolare che puo’ evolversi in un accumulo di liquidi nel peritoneo, nella pleure e, raramente, nelle cavita’ pericardiache. In casi severi di OHSS puo’ essere osservata laseguente sintomatologia: dolore addominale, distensione addominale, ingrossamento ovarico di grado severo, guadagno ponderale, dispnea, oliguria e sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito e diarrea. La valutazione clinica puo’ rivelare ipovolemia, emoconcentrazione, sbilancio elettrolitico, ascite, emoperitoneo, versamenti pleurici o idrotorace, insufficienza polmonare acuta. Molto raramente, una severa OHSS puo’ essere complicata da torsione ovarica o eventi tromboembolici comeembolia polmonare, ictus ischemico o infarto del miocardio. I fattoridi rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS comprendono giovane eta’, una massa corporea magra, sindrome dell’ovaio policistico, dosi piu’ elevate di gonadotropine esogene, livelli sierici di estradiolo elevati in assoluto o in rapido aumento e precedenti episodi di OHSS, ungran numero di follicoli ovarici in fase di sviluppo e un gran numerodi ovociti recuperati in cicli di riproduzione assistita ( assisted reproductive technology – ART). L’aderenza alla dose e al regime terapeutico raccomandati di GONAL-f puo’ ridurre al minimo il rischio di iperstimolazione ovarica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomandano ilmonitoraggio ecografico dei cicli di stimolazione e la determinazionedei livelli di estradiolo per identificare tempestivamente i fattori di rischio. Le evidenze suggeriscono che l’hCG svolga un ruolo chiave nell’induzione dell’OHSS e che la sindrome possa essere piu’ severa e protratta in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, come livelli sierici di estradiolo > 5 500 pg/mL o > 20 200 pmol/L e/o >= 40 follicoli in totale, si raccomanda di astenersi dalla somministrazione di hCG e di istruire la paziente ad astenersi dai rapporti sessuali o a usare metodi barriera di contraccezione per almeno 4 giorni. L’OHSS puo’ evolversi rapidamente (entro le 24ore) o nell’arco di diversi giorni e diventare un evento clinico serio. Essa compare piu’ frequentemente dopo sospensione del trattamento ormonale e raggiunge il suo massimo a circa 7-10 giorni dal trattamento. Pertanto, le pazienti devono essere tenute sotto controllo per almeno due settimane dopo la somministrazione di hCG. Nella ART, l’aspirazione di tutti i follicoli prima dell’ovulazione puo’ evitare il verificarsi di iperstimolazione. La OHSS lieve o moderata regredisce in genere spontaneamente. Se si verifica una OHSS severa si raccomanda di sospendere il trattamento con gonadotropine, se ancora in corso, ricoverare la paziente e iniziare la terapia appropriata. Gravidanza multipla: nelle pazienti che si sottopongono ad induzione dell’ovulazione, l’incidenza di gravidanze multiple e’ aumentata rispetto ai concepimenti naturali. La maggior parte dei concepimenti multipli sono gemellari. La gravidanza multipla, in particolare se di ordine elevato, comporta un aumento del rischio di esiti avversi materni e perinatali.
INTERAZIONI
La co-somministrazione di GONAL-f con altri medicinali stimolanti l’ovulazione (es. hCG, clomifene citrato) puo’ determinare un potenziamento della risposta follicolare, mentre la co-somministrazione di un medicinale GnRH agonista o antagonista, determinando desensibilizzazione ipofisaria, puo’ richiedere un aumento della dose di GONAL-f necessaria per ottenere una adeguata risposta ovarica. Non sono state segnalatealtre interazioni clinicamente significative con altri medicinali durante la terapia con GONAL-f.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente sono cefalea, cisti ovariche e reazioni locali della sede di iniezione (ad es. dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). La sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) lieve o moderata e’ stata osservata comunemente e deve essere considerata un rischio intrinseco della procedura di stimolazione. Una OHSS severa non e’ comune (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente puo’verificarsi tromboembolia (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse. Le seguenti definizioni si riferiscono alla classificazione della frequenza utilizzata d’ora in avanti: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1 000, < 1/100), raro (>= 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). Trattamento nelle donne. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilit? da lievi a severe, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea. Patologie vascolari. Molto raro: tromboembolia (sia in associazione, sia indipendente dalla ohss). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, distensione addominale, fastidio addominale, nausea, vomito, diarrea. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: cisti ovariche; comune: ohss lieve o moderata (con la sintomatologia associata); non comune: ohss severa (con la sintomatologia associata) (vedere paragrafo 4.4); raro: complicanze della ohss severa. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione(ad es. Dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sededi iniezione). Trattamento negli uomini. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilit? da lievi a severe, comprendenti reazioni anafilattiche e shock. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto raro: esacerbazione o peggioramento dell’asma. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: acne. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: ginecomastia, varicocele. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: reazioni della sede di iniezione (ades. Dolore, eritema, ematoma, gonfiore e/o irritazione della sede di iniezione). Esami diagnostici. Comune: guadagno ponderale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse .
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: non vi e’ indicazione all’uso di GONAL-f durante la gravidanza. I dati relativi a un numero limitato di gravidanze esposte (meno di 300 gravidanze esposte) indicano che follitropina alfa non causa malformazioni o tossicita’ fetale/neonatale. Negli studi sugli animalinon e’ stato osservato alcun effetto teratogeno (vedere paragrafo 5.3). In caso di esposizione durante la gravidanza, i dati clinici non sono sufficienti per escludere un effetto teratogeno di GONAL-f. Allattamento: GONAL-f non e’ indicato durante l’allattamento. Fertilita’: GONAL-f e’ indicato per il trattamento dell’infertilita’ (vedere paragrafo 4.1).
Forma farmaceutica
SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
24 MESI
Confezionamento
PENNA