DENOMINAZIONE
INOVELON 40 MG/ML SOSPENSIONE ORALE
PRINCIPI ATTIVI
Ogni ml di sospensione orale contiene 40 mg di rufinamide. 1 flacone da 460 ml contiene 18400 mg di rufinamide. Eccipienti con effetti noti: Ogni ml di sospensione orale contiene: 1,2 mg di metilparaidrossibenzoato (E218), 0,3 mg di propilparaidrossibenzoato (E216), 250 mg di sorbitolo (E420) Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Cellulosa microcristallina (E460) Carmellosa sodica (E466) Idrossietilcellulosa Acido citrico anidro (E330) Simeticone emulsione 30% contenente acido benzoico, ciclotetrasilossano, dimeticone, glicole stearatoe gliceril distearato, metilcellulosa, PEG-40 stearato (polietilenglicole stearato), polisorbato 65, gel di silice, acido sorbico, acido solforico e acqua. Polossamero 188 Metilparaidrossibenzoato (E218) Propilparaidrossibenzoato (E216) Propilenglicole (E1520) Potassio sorbato (E202) Sorbitolo (E420), liquido (non cristallizzante) Aroma di aranciaAcqua
INDICAZIONI
Il farmaco e’ indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), in pazienti di eta’ pari o superiore a 1 anno.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo, ai derivati triazolici o ad unoqualsiasi degli eccipienti.
POSOLOGIA
Il trattamento con rufinamide deve essere iniziato da un medico specialista in pediatria o neurologia, con esperienza nel trattamento dell’epilessia. Inovelon sospensione orale e Inovelon compresse rivestite con film possono essere intercambiate, a parita’ di dose. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione durante il periodo di passaggio alla diversa forma farmaceutica. Uso nei bambini di eta’ compresa tra 1 anno a meno di 4 anni. Pazienti che non assumono valproato. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 10 mg/kg/die (0,25 mL/kg/die)somministrata in due dosi egualmente suddivise a distanza di circa 12ore. Secondo la risposta clinica e la tollerabilita’, la dose puo’ essere aumentata al massimo di 10 mg/kg/die (0,25 mL/kg/die) ogni tre giorni fino a una dose target di 45 mg/kg/die (1,125 mL/kg/die) somministrata in due dosi egualmente suddivise a distanza di circa 12 ore. Perquesta popolazione di pazienti, la dose massima raccomandata e’ di 45mg/kg/die (1,125 mL/kg/die). Pazienti che assumono valproato. Poiche’il valproato riduce in misura significativa la clearance della rufinamide, si raccomanda una dose massima di Inovelon piu’ bassa per i pazienti a cui viene somministrato valproato in concomitanza. Il trattamento deve essere iniziato alla dose di 10 mg/kg/die (0,25 mL/kg/die) somministrata in due dosi egualmente suddivise a distanza di circa 12 ore. Secondo la risposta clinica e la tollerabilita’, la dose puo’ essereaumentata al massimo di 10 mg/kg/die (0,25 mL/kg/die) ogni tre giornifino a una dose target di 30 mg/kg/die (0,75 mL/kg/die) somministratain due dosi egualmente suddivise a distanza di circa 12 ore. Per questa popolazione di pazienti, la dose massima raccomandata e’ di 30 mg/kg/die (0,75 mL/kg/die). Se non e’ possibile ottenere la dose raccomandata calcolata di Inovelon, somministrare la dose arrotondandola ai 0,5mL di rufinamide piu’ vicini. Uso nei bambini di eta’ pari o superiore a 4 anni e di peso inferiore a 30 kg. Pazienti < 30 kg che non assumono valproato. Il trattamento deve essere iniziato con una dose giornaliera di 200 mg (5 ml di sospensione devono essere somministrati in due dosi da 2,5 ml, una la mattina e una la sera). Secondo la risposta clinica e la tollerabilita’, la dose puo’ essere aumentata con incrementi di 200 mg/die, ogni tre giorni, fino a una dose massima raccomandata di 1.000 mg/die (25 ml/die). Dosi fino a 3.600 mg/die (90 ml/die) sono state studiate in un numero limitato di pazienti. Pazienti < 30 kg che assumono anche valproato: Poiche’ il valproato riduce in misura significativa la clearance di rufinamide, si raccomanda una dose massimadi Inovelon piu’ bassa per i pazienti < 30 kg a cui viene somministrato valproato in concomitanza. Il trattamento deve essere iniziato a una dose giornaliera di 200 mg. Secondo la risposta clinica e la tollerabilita’, dopo un minimo di 2 giorni la dose puo’ essere aumentata di 200 mg/die, fino alla dose massima raccomandata di 600 mg/die (15 ml/die). Uso negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di eta’ pari o superiore a 4 anni di peso pari o superiore a 30 kg. Pazienti > 30 kg che non assumono valproato: Il trattamento deve essere iniziato a una dose giornaliera di 400 mg (10 ml di sospensione devono essere somministrati in due dosi da 5 ml). Secondo la risposta clinica e la tollerabilita’, la dose puo’ essere aumentata con incrementi di 400 mg/die, a giorni alterni, fino a una dose massima raccomandata indicata di seguito. Dose massima raccomandata: 1.800 mg/die o 45 ml/die per 30,0 – 50,0kg; 2.400 mg/die o 60 ml/die per 50,1 – 70,0 kg; 3.200 mg/die o 80 ml/die per >=70,1 kg. Dosi fino a 4.000 mg/die (100 ml/die) nel range 30-50 kg o di 4.800 mg/die (120 ml/die) nella categoria oltre i 50 kg sono state studiate in un numero limitato di pazienti. Pazienti > 30 kg che assumono anche valproato. Il trattamento deve essere iniziato a una dose giornaliera di 400 mg (10 mL di sospensione devono essere somministrati in due dosi da 5 mL). Secondo la risposta clinica e la tollerabilita’, la dose puo’ essere aumentata con incrementi di 400 mg/die, a giorni alterni, fino a una dose massima raccomandata indicata di seguito. Dose massima raccomandata: 1.200 mg/die o 30 mL/die per 30,0 – 50,0 kg; 1.600 mg/die o 40 mL/die per 50,1 – 70,0 kg; 2.200 mg/die o 55mL/die per >=70,1 kg. Anziani. Vi sono informazioni limitate sull’usodi rufinamide negli anziani. Dato che la farmacocinetica della rufinamide non e’ alterata negli anziani, non e’ richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti di eta’ superiore a 65 anni. Insufficienza renale Uno studio effettuato su pazienti con grave insufficienza renaleha indicato che non e’ necessario un aggiustamento del dosaggio in questi pazienti. Insufficienza epatica. L’uso nei pazienti con insufficienza epatica non e’ stato studiato. Si raccomanda cautela e un’attentatitolazione della dose nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. L’uso nei pazienti con grave insufficienza epatica non e’ raccomandato. Sospensione del trattamento Quando il trattamento con rufinamide deve essere sospeso, la sospensione deve essere effettuata gradualmente. Negli studi clinici, la sospensione del trattamento con rufinamide e’ stata effettuata riducendo la dose di circa il 25% ogni due giorni. Nel caso di una o piu’ dosi saltate, e’ necessaria una valutazione clinica personalizzata. Studi clinici in aperto non controllati indicano una prolungata efficacia a lungo termine, sebbene non siano stati condotti studi controllati per un periodo superiore a tre mesi. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia della rufinamide nei neonati e nei bambini di eta’ inferiore a 1 anno non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione La rufinamide e’ per uso orale. La sospensione deve essere assunta due volte al giorno, la mattina e la sera, suddivisa in due dosiuguali. Inovelon deve essere somministrato con il cibo. La sospensione orale deve essere agitata energicamente prima di ogni somministrazione. La dose prescritta di Inovelon sospensione orale puo’ essere somministrata mediante un tubo di alimentazione enterale. Seguire le istruzioni del produttore del tubo di alimentazione per somministrare il medicinale. Per assicurare un dosaggio adeguato dopo la somministrazione della sospensione orale, il tubo di alimentazione enterale deve esserelavato almeno una volta con 1 mL di acqua.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo 6.3.
AVVERTENZE
Status epilepticus. Casi di status epilepticus sono stati osservati durante il trattamento con rufinamide negli studi di sviluppo clinico, mentre tali casi non sono stati osservati con il placebo. Questi eventi hanno comportato la sospensione della rufinamide nel 20% dei casi. Se i pazienti sviluppano nuovi tipi di crisi epilettiche e/o manifestano un aumento della frequenza dello stato epilettico, diversa dalla condizione basale del paziente, il rapporto rischio-beneficio della terapia deve essere rivalutato. Sospensione della rufinamide La rufinamide deve essere sospesa gradualmente per ridurre la possibilita’ di crisi epilettiche al momento della sospensione. Negli studi clinici, la sospensione e’ stata effettuata riducendo la dose di circa il 25% ogni duegiorni. Vi sono dati insufficienti sulla sospensione di medicinali antiepilettici concomitanti, una volta ottenuto il controllo delle crisicon l’aggiunta di rufinamide. Reazioni a carico del sistema nervoso centrale Il trattamento con la rufinamide e’ stato associato a capogiri, sonnolenza, atassia e disturbi dell’andatura, che potrebbero aumentare la possibilita’ che si verifichino cadute accidentali in questa popolazione. I pazienti e le persone che li assistono devono prestare cautela fino a quando non abbiano acquisito familiarita’ con i potenzialieffetti di questo medicinale. Reazioni di ipersensibilita’. Una gravesindrome da ipersensibilita’ indotta da medicinali antiepilettici cheinclude la sindrome di DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) e la sindrome di Steven Johnson si e’ verificata in associazione alla terapia con rufinamide. I segni e i sintomi di questo disturbo sono stati diversi; tuttavia, i pazienti presentavano tipicamente, sebbene non esclusivamente, febbre ed eruzione cutanea con coinvolgimento di altri organi. Altre manifestazioni associate sono state linfoadenopatia, anomalie nei test della funzione epatica ed ematuria. Dato che il disturbo si manifesta in modo variabile, possono compariresegni e sintomi a carico di altri organi, non annotati in questa sede. Questa sindrome da ipersensibilita’ si e’ verificata in stretta associazione temporale con l’inizio della terapia con rufinamide e nella popolazione pediatrica. Se si sospetta questa reazione, la rufinamide deve essere sospesa e deve essere iniziato un trattamento alternativo. Tutti i pazienti che sviluppano eruzione cutanea durante l’assunzione di rufinamide devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Riduzione dell’intervallo QT In uno studio approfondito sul QT, la rufinamideha prodotto una riduzione dell’intervallo QTc proporzionale alla concentrazione. Sebbene non siano noti il meccanismo di base e l’importanza ai fini della sicurezza di questo risultato, i medici devono usare il proprio giudizio clinico nel valutare se prescrivere la rufinamide apazienti per i quali l’ulteriore riduzione della durata del QTc rappresenta un rischio (ad es. sindrome congenita del QT corto o pazienti con anamnesi familiare positiva per tale sindrome). Donne in eta’ fertile Le donne in eta’ fertile devono usare misure contraccettive duranteil trattamento con Inovelon. I medici devono cercare di assicurare che sia utilizzato un mezzo contraccettivo appropriato e valutare, sullabase del giudizio clinico, se i contraccettivi orali, o i dosaggi deicomponenti dei contraccettivi orali, siano adeguati rispetto alla situazione clinica delle singole pazienti. Paraidrossibenzoati La sospensione orale contiene paraidrossibenzoati, che possono causare reazioni allergiche. (anche tardive). Sorbitolo. Il farmaco sospensione orale contiene inoltre sorbitolo e quindi non deve essere somministrato ai pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio. Ideazione suicidaria. Ideazione e comportamento suicidari sono stati segnalati in pazienti trattati con agenti antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una meta-analisi di studi clinici randomizzati controllati verso placebo, condotti su farmaci antiepilettici, ha dimostrato un piccolo aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Non e’ noto il meccanismo di questo rischio e i dati disponibili non escludono la possibilita’ di un aumentato rischio per Inovelon. Pertanto, si devono tenere sotto osservazione i pazienti per rilevare segni di ideazione e comportamento suicidari e si deve considerare un trattamentoopportuno. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere informati della necessita’ di consultare il medico qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari.
INTERAZIONI
Potenziale influenza di altri medicinali sulla rufinamide. Altri medicinali antiepilettici. Le concentrazioni di rufinamide non subiscono variazioni clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante con medicinali antiepilettici noti induttori enzimatici. Per ipazienti sottoposti a trattamento con Inovelon che iniziano l’assunzione di valproato, puo’ verificarsi un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di rufinamide. Pertanto, si deve prendere in considerazione la possibilita’ di ridurre la dose di Inovelon nei pazienti che iniziano una terapia con valproato. L’aggiunta o la sospensione, o l’aggiustamento della dose, di questi farmaci durante la terapia con rufinamide puo’ richiedere un aggiustamento del dosaggio di rufinamide. Non si osservano modificazioni significative nella concentrazionedi rufinamide a seguito della co-somministrazione di lamotrigina, topiramato o benzodiazepine. Potenziale influenza della rufinamide su altri medicinali. Altri medicinali antiepilettici. Le interazioni farmacocinetiche tra rufinamide e altri farmaci antiepilettici sono state valutate in pazienti affetti da epilessia, usando modelli farmacocineticidi popolazione. La rufinamide non sembra avere effetti clinicamente rilevanti sulle concentrazioni allo steady-state di carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato, fenitoina o valproato. Contraccettivi orali La co-somministrazione di rufinamide 800 mg due volte al giorno e un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 35 mcg e noretindrone 1 mg) per 14 giorni ha comportato una riduzione media dell’AUC 0-24 dell’etinilestradiolo del 22% e dell’AUC 0-24 del noretindrone del 14%. Non sono stati condotti studi con altri contraccettivi orali o impianti contraccettivi. Alle donne in eta’ fertile che usano contraccettivi ormonali si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo supplementare sicuro ed efficace. Enzimi del citocromo P450. La rufinamide e’ metabolizzata per idrolisi e non viene metabolizzata, in misura degna di nota, dagli enzimi del citocromo P450. Inoltre, la rufinamide non inibisce l’attivita’ degli enzimi del citocromo P450. Pertanto,e’ improbabile che si verifichino interazioni clinicamente significative mediate dall’inibizione del sistema del citocromo P450 da parte della rufinamide. E’ stato dimostrato che la rufinamide induce l’enzima CYP3A4 del citocromo P450 e puo’ quindi ridurre le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questo enzima. L’effetto e’ stato da modesto a moderato. L’attivita’ media del CYP3A4, valutata comeclearance del triazolam, e’ risultata aumentata del 55% dopo 11 giorni di trattamento con rufinamide 400 mg due volte al giorno. L’esposizione del triazolam era ridotta del 36%. Dosi piu’ elevate di rufinamidepossono provocare un’induzione piu’ pronunciata. Non si puo’ escludere la possibilita’ che la rufinamide riduca l’esposizione anche delle sostanze metabolizzate da altri enzimi, o trasportate da proteine di trasporto quali la P-glicoproteina. Si raccomanda che i pazienti trattati con sostanze metabolizzate dal sistema dell’enzima CYP3A siano tenuti sotto attenta osservazione per due settimane all’inizio o alla fine del trattamento con rufinamide, o dopo qualsiasi modifica sostanziale della dose. Potrebbe essere necessario prendere in considerazione un aggiustamento della dose del farmaco somministrato in concomitanza. Di queste raccomandazioni si deve inoltre tenere conto quando la rufinamide e’ usata in concomitanza con sostanze che hanno una finestra terapeutica ristretta, quali warfarin e digossina. Uno studio di interazionespecifico, eseguito su soggetti sani, non ha rivelato alcuna influenza della rufinamide, a una dose di 400 mg due volte al giorno, sulla farmacocinetica dell’olanzapina, un substrato del CYP1A2. Non sono disponibili dati sull’interazione tra rufinamide e alcool.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. Il programma di sviluppo clinico ha coinvolto oltre 1.900 pazienti, con diversi tipi di epilessia, esposti alla rufinamide. Le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente sono state in generale cefalea, capogiri, affaticamento e sonnolenza. Lereazioni avverse piu’ comuni, osservate con un’incidenza superiore rispetto al placebo nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut, sono state sonnolenza e vomito. Le reazioni avverse sono state di solito di lieve-moderata gravita’. Il tasso di interruzione dello studio, nella sindrome di Lennox-Gastaut, a causa di reazioni avverse, e’ stato dell’8,2% per i pazienti che assumevano rufinamide e dello 0% per i pazienti che ricevevano il placebo. Le reazioni avverse piu’ comuni, che hanno comportato la sospensione dal gruppo di trattamento con rufinamide, sono state eruzione cutanea e vomito. Elenco tabulato delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate con un’incidenza superiore rispetto al placebo, durante gli studi in doppio cieco sulla sindrome di Lennox-Gastaut o nella popolazione totale esposta alla rufinamide, sono elencate di seguito seguente secondo il termine preferito MedDRA, la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. La frequenza e’ definita come: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000). Infezioni edinfestazioni. Comune: polmonite, influenza, rinofaringite, infezione auricolare, sinusite, rinite. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilit?. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: anoressia, disturbi dell’alimentazione, diminuzione dell’appetito. Disturbi psichiatrici. Comune: ansia, insonnia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: sonnolenza, cefalea, capogiri; comune: statoepilettico, convulsioni, anomalie della coordinazione, nistagmo, iperattivit? psicomotoria, tremore. Patologie dell’occhio. Comune: diplopia, visione offuscata. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Comune:vertigini. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune:epistassi. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito;comune: dolore all’addome superiore, costipazione, dispepsia, diarrea. Patologie epatobiliari. Non comune: aumento degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, acne. Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa. Comune: mal di schiena. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: oligomenorrea. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento; comune: disturbi dell’andatura. Esami diagnostici. Comune: dimagrimento. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comune: lesioni alla testa, contusioni. Informazioni supplementarisu popolazioni speciali. Popolazione pediatrica (da 1 anno a meno di 4 anni). Uno studio multicentrico in aperto ha confrontato l’aggiunta di rufinamide a qualsiasi altro medicinale antiepilettico scelto dallosperimentatore al regime esistente di 1-3 antiepilettici in pazienti pediatrici, da 1 a meno di 4 anni di eta’, con sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) non adeguatamente controllata. 25 pazienti, 10 dei quali avevano un’eta’ compresa tra 1 e 2 anni, sono stati esposti a rufinamide come terapia aggiuntiva per 24 settimane, a una dose massima di 45 mg/kg/die, in 2 dosi divise. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento(TEAE) piu’ frequentemente segnalati nel gruppo rufinamide (verificatisi in >= 10% dei soggetti) sono stati infezione delle vie respiratorie superiori e vomito (28,0% ciascuno), polmonite e sonnolenza (20,0% ciascuno), sinusite, otite media, diarrea, tosse e piressia (16,0% ciascuno) e bronchite, costipazione, congestione nasale, eruzione cutanea,irritabilita’ e diminuzione dell’appetito (12,0% ciascuno). La frequenza, il tipo e la severita’ di queste reazioni avverse sono stati simili a quelli riscontrati nei bambini di eta’ pari o superiore a 4 anni,negli adolescenti e negli adulti. La caratterizzazione dell’eta’ nei pazienti al di sotto dei 4 anni non e’ stata identificata nel limitatodatabase sulla sicurezza, a causa dell’esiguo numero di pazienti nello studio. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Rischio legato all’epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale: E’ stato dimostrato che nella prole di donne affette da epilessia,la prevalenza di malformazioni e’ da due a tre volte superiore al valore di circa il 3% nella popolazione generale. Nella popolazione trattata, e’ stato notato un aumento delle malformazioni con la politerapia; tuttavia, non e’ stato chiarito in quale misura siano responsabili il trattamento e/o la malattia. Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta bruscamente, dal momento che l’aggravamento della malattia e’ dannoso sia per la madre che per il feto. Il trattamento con medicinali antiepilettici durante la gravidanza deve essere attentamente discusso con il medico curante. Rischio legato allarufinamide: Gli studi effettuati sugli animali non hanno rivelato alcun effetto teratogeno, ma fetotossicita’ e’ stata osservata in presenza di tossicita’ materna. Il rischio potenziale per gli esseri umani non e’ noto. Per la rufinamide non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Tenendo in considerazione questi dati, la rufinamide non deve essere usata durante la gravidanza, o nelle donne in eta’ fertile che non usano misure contraccettive, se non in caso di assoluta necessita’. Le donne in eta’ fertile devono usare misure contraccettive durante il trattamento con rufinamide. I medici devono cercaredi assicurare che sia utilizzato un mezzo contraccettivo appropriato e valutare, sulla base del giudizio clinico, se i contraccettivi orali, o i dosaggi dei componenti dei contraccettivi orali, siano adeguati rispetto alla situazione clinica delle singole pazienti. Se una donna trattata con rufinamide ha intenzione di iniziare una gravidanza, l’uso continuato di questo medicinale deve essere attentamente valutato. Durante la gravidanza, l’interruzione di un antiepilettico efficace puo’ essere dannoso sia per la madre che per il feto se produce un aggravamento della malattia. Non e’ noto se la rufinamide sia escreta nel latte umano. A causa dei potenziali effetti pericolosi per il lattante, l’allattamento deve essere evitato durante il trattamento della madre con rufinamide. Non sono disponibili dati relativi agli effetti sulla fertilita’ in seguito al trattamento con rufinamide.
Forma farmaceutica
SOSPENSIONE ORALE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
FLACONE