DENOMINAZIONE
ISTURISA COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Anticorticosteroidi.
PRINCIPI ATTIVI
1 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene osilodrostat fosfato equivalente a 1 mg di osilodrostat. 5 mgcompresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene osilodrostat fosfato equivalente a 5 mg di osilodrostat. 10 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa rivestita con film contiene osilodrostat fosfato equivalente a 10 mg di osilodrostat.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, mannitolo, croscaramellosa sodica, magnesio stearato, silice colloidale anidra. Film dirivestimento: ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol, talco. Compressa da 1 mg: ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172). Compressa da 5 mg: ossido di ferro giallo (E172). Compressa da 10 mg: ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).
INDICAZIONI
Il medicinale e’ indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena negli adulti.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
POSOLOGIA
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da medici esperti in endocrinologia o medicina interna con accesso a strutture idonee per il monitoraggio delle risposte biochimiche, dal momento che la dose deve essere aggiustata in modo da soddisfare le esigenze terapeutiche del paziente, in base alla normalizzazione dei livelli di cortisolo.Posologia. La dose iniziale raccomandata e’ di 2 mg di osilodrostat due volte al giorno. Per i pazienti di origine asiatica, si raccomanda una dose iniziale, ridotta, di 1 mg due volte al giorno. La dose puo’ essere gradualmente titolata (inizialmente con incrementi di dose di 1o 2 mg) in base alla risposta e alla tollerabilita’ individuali allo scopo di raggiungere livelli di cortisolo nella norma. Si raccomanda di effettuare controlli dei livelli di cortisolo (per esempio, cortisolo libero urinario delle 24 ore, cortisolo sierico/plasmatico) ogni 1-2settimane fino a quando venga mantenuta una risposta clinica adeguata. Successivamente, si puo’ prendere in considerazione un monitoraggio meno frequente, come clinicamente indicato, a meno che non vi siano ragioni per eseguire un monitoraggio aggiuntivo. Gli aumenti della dose non devono essere effettuati ad intervalli inferiori alle 1-2 settimane e devono essere guidati dai risultati delle valutazioni di cortisoloe dalla risposta clinica individuale. La dose di osilodrostat deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto temporaneamente nel caso in cui i livelli di cortisolo risultino al di sotto del limiteinferiore di normalita’ o in caso di rapido calo dei livelli di cortisolo verso la parte bassa dell’intervallo di normalita’ o se il paziente manifesta segni o sintomi suggestivi di ipocortisolismo. Il trattamento con Isturisa puo’ essere ripreso a una dose piu’ bassa dopo la risoluzione dei sintomi, a condizione che i livelli di cortisolo siano superiori al limite inferiore della norma in assenza di terapia sostitutiva con glucocorticoidi. La gestione anche di altre sospette reazioniavverse in qualsiasi momento nel corso del trattamento puo’ richiedere una temporanea riduzione della dose o una temporanea interruzione del trattamento. Negli studi clinici, la dose di mantenimento usuale variava tra 2 e 7 mg due volte al giorno. La dose massima raccomandata diIsturisa e’ di 30 mg due volte al giorno. In caso di mancata assunzione di una dose, il paziente deve assumere la dose prescritta al successivo orario programmato; la dose successiva non deve essere raddoppiata. Anziani (65 o piu’ anni di eta’). Non vi sono evidenze che suggeriscano la necessita’ di un aggiustamento della dose in pazienti di 65 o piu’ anni di eta’. Comunque, i dati sull’utilizzo di osilodrostat in questa popolazione sono limitati e il medicinale deve pertanto essere usato con cautela in questa fascia di eta’. Compromissione renale. Non e’ richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale. I livelli di cortisolo libero urinario (CLU) devono essere interpretati con cautela nei pazienti con compromissione renale da moderata a severa, a causa della ridotta escrezione di CLU. In tali pazienti, si devono prendere in considerazione metodi alternativi per ilmonitoraggio dei livelli di cortisolo. Compromissione epatica. Non e’richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh A). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh B), la dose iniziale raccomandata e’ di 1 mg due volte al giorno. Per i pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C), la dose iniziale raccomandata e’ di 1 mg una volta al giorno la sera, con aumento graduale della dose fino a 1 mg due volte al giorno. I dati sull’uso in pazienti con compromissione epatica sono limitati. Durante la fase di aggiustamento della dose, nei pazienticon compromissione epatica puo’ essere richiesto un monitoraggio piu’frequente della funzione surrenalica. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei pazienti di eta’ inferiore a 18anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Uso orale. Il medicinale puo’ essere assunto con o senza cibo.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C. Conservare nellaconfezione originale per proteggere il medicinale dall’umidita’.
AVVERTENZE
Ipocortisolismo. L’inibizione della sintesi del cortisolo da parte diosilodrostat ha condotto a eventi correlati all’ipocortisolismo come sindrome da sospensione di cortisolo (riduzione sintomatica dei livelli di cortisolo, ma ancora sopra il limite inferiore dell’intervallo dinormalita’) e insufficienza surrenalica (livelli di cortisolo al di sotto dell’intervallo di normalita’). I livelli di cortisolo devono essere monitorati a intervalli regolari, dato che eventuali eventi correlati all’ipocortisolismo possono manifestarsi in qualsiasi momento nel corso del trattamento. E’ raccomandato un monitoraggio aggiuntivo specialmente durante condizioni di aumentata richiesta di cortisolo come stress fisico o psicologico, o durante modifiche di farmaci concomitanti che possono influenzare l’esposizione a osilodrostat. Si raccomanda di adottare metodiche di laboratorio che non presentino una significativa reattivita’ crociata con precursori del cortisolo come l’11-deossicortisolo, che puo’ aumentare nel corso del trattamento con osilodrostat. I pazienti devono essere messi al corrente dei segni e dei sintomiassociati all’ipocortisolismo (per esempio nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale, perdita di appetito e capogiro). I pazienti sintomatici devono essere monitorati per verificare l’eventuale insorgenza di ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia. In casodi sospetto ipocortisolismo, si deve procedere alla misurazione dei livelli di cortisolo e prendere eventualmente in considerazione una temporanea riduzione della dose o una temporanea interruzione di osilodrostat. Se necessario, deve essere iniziata terapia sostitutiva con corticosteroidi. Il medicinale puo’ essere ripreso dopo la risoluzione deisintomi a una dose piu’ bassa purche’ i livelli di cortisolo risultino al di sopra del limite inferiore di normalita’ in assenza di terapiasostitutiva con glucocorticoidi. Prolungamento dell’intervallo QTc. In un approfondito studio sul QT, osilodrostat e’ stato associato ad unprolungamento dose-dipendente dell’intervallo QT (incremento massimo medio stimato dell’intervallo QTcF di +5,3 ms alla dose massima raccomandata di 30 mg) che puo’ causare aritmie cardiache. Reazioni avverse da prolungamento del QT e risultati ECG clinicamente rilevanti sono stati riportati in studi clinici. Si deve eseguire un ECG prima dell’inizio del trattamento con il medicinale, entro una settimana dopo l’inizio del trattamento e, successivamente, come clinicamente indicato. Se l’intervallo QTc supera i 480 ms prima del trattamento o in corso di trattamento, si raccomanda un consulto cardiologico. Puo’ essere necessaria una riduzione temporanea della dose o una temporanea interruzionedel trattamento. Qualsiasi ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesiemia deve essere corretta prima della somministrazione del medicinale e i livelli degli elettroliti devono essere monitorati periodicamente durante la terapia. Il farmaco deve essere usato con cautela e il profilo beneficio-rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio per prolungamento del QT come: sindrome congenita delQT lungo, malattia cardiovascolare importante (incluse insufficienza cardiaca congestizia, recente infarto del miocardio, angina instabile,tachicardia ventricolare sostenuta, blocco atrioventricolare di alto grado e bradiaritmie clinicamente significative), e concomitante assunzione di medicinali con nota capacita’ di prolungare l’intervallo QT. Se Isturisa e’ utilizzato in pazienti con questi fattori di rischio, si raccomanda un piu’ frequente monitoraggio dell’ECG. Crescita del tumore corticotropo. L’interruzione del trattamento con osilodrostat deveessere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano l’invasivita’ del tumore corticotropo verificata con RM durante il trattamento. Uso concomitante di inibitori e induttori enzimatici forti Si consiglia cautela e un monitoraggio piu’ stretto quando, durante il trattamento con osilodrostat, viene introdotta o sospesa la co-somministrazione di farmaci che inibiscono o inducono fortemente piu’ enzimi, poiche’ questi possono influenzare l’esposizione a osilodrostat e aumentare il rischio di eventi avversi (a causa di un potenziale aumento dell’esposizione) o una riduzione dell’efficacia (a causa di una potenziale riduzione dell’esposizione). Donne in eta’ fertile. Il medicinale puo’ provocare danni al feto. Nelle donne in eta’ fertile si deve verificare l’eventuale stato di gravidanza prima dell’inizio della terapia con il farmaco e si devono informare le pazienti sui potenziali rischi per ilfeto e sulla necessita’ di adottare efficaci misure contraccettive nel corso del trattamento e per almeno una settimana successivamente all’interruzione dello stesso.
INTERAZIONI
Potenziali interazioni farmacodinamiche. La somministrazione concomitante di osilodrostat con altre terapie note per influenzare l’intervallo QT puo’ portare a un prolungamento dell’intervallo QT in pazienti con noti disturbi del ritmo cardiaco. E’ necessario considerare un periodo di washout quando si passa da altri medicinali noti per influenzare l’intervallo QT, come pasireotide o ketoconazolo. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di osilodrostat. Il potenziale di interazioni clinicamente rilevanti farmaco-farmaco con medicinali co-somministrati che inibiscono trasportatori o un singolo enzima (CYP o UGT) e’ basso. Inibitori enzimatici potenti. Si raccomanda cautela nel casoin cui medicinali co-somministrati che inibiscono fortemente piu’ enzimi vengano introdotti o sospesi durante il trattamento con osilodrostat. Induttori enzimatici potenti Si raccomanda cautela nel caso in cuimedicinali co-somministrati che inducono fortemente piu’ enzimi (esempio rifampicina) vengano introdotti o sospesi durante il trattamento con osilodrostat. Effetti di osilodrostat sulla farmacocinetica di altri medicinali. Poiche’ osilodrostat e il suo principale metabolita M34,5 possono inibire e/o indurre piu’ enzimi e trasportatori, si consiglia cautela generale quando osilodrostat viene co-somministrato con farmaci substrati di enzimi o trasportatori sensibili a osilodrostat e M34,5, con un indice terapeutico ristretto. I dati di interazione disponibili sono riepilogati di seguito. Studi clinici. In uno studio su volontari sani (n=20) usando una singola dose di 50 mg di osilodrostat e un cocktail di farmaci sonda, l’osilodrostat e’ risultato essere un lieve inibitore del CYP2D6 e del CYP3A4/5, un inibitore da lieve a moderato del CYP2C19 e un moderato inibitore del CYP1A2. CYP2D6 – rapporto medio geometrico AUC di 1,5 per destrometorfano (substrato del CYP2D6) quando somministrato con osilodrostat rispetto a quando somministrato da solo. CYP3A4 – rapporto medio geometrico AUC di 1,5 per midazolam (substrato del CYP3A4) quando somministrato con osilodrostat rispetto aquando somministrato da solo. CYP2C19 – rapporto geometrico medio AUCdi 1,9 per omeprazolo (substrato del CYP2C19) quando somministrato con osilodrostat rispetto a quando somministrato da solo. Tuttavia, e’ stato osservato un segnale in vitro di inibizione dipendente dal tempo,quindi le conseguenze a seguito di dosi ripetute non sono chiare. Osilodrostat deve essere usato con cautela quando e’ cosomministrato con substrati sensibili del CYP2C19 con un indice terapeutico ristretto. CYP1A2 – rapporto geometrico medio AUC di 2,5 per caffeina (substrato del CYP1A2) quando somministrato con osilodrostat rispetto a quando somministrato da solo. Tuttavia, e’ stato osservato un segnale in vitro dell’induzione del CYP1A2, quindi le conseguenze a seguito di dosi ripetute non sono chiare. Osilodrostat deve essere usato con cautela quando e’ cosomministrato con substrati sensibili del CYP1A2 con un indice terapeutico ristretto come teofillina e tizanidina. In uno studio in volontari sani (n=24), osilodrostat (30 mg due volte al giorno per 7 giorni prima della somministrazione concomitante con un contraccettivo orale combinato contenente 0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel e proseguito per altri 5 giorni) non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’AUC e C max dell’etinilestradiolo (rapporti della media geometrica: 1,03 e 0,88, rispettivamente) e l’AUC di levonorgestrel (rapporto della media geometrica: 1,02). La C max di levonorgestrel e’ scesa leggermente al di fuori dell’intervallo di accettazione della bioequivalenza (rapporto della media geometrica: 0,86; 90% intervallo di confidenza: 0,737-1,00). Gli effetti di un periodo diinduzione piu’ lungo e di un’interazione con altri contraccettivi ormonali non sono stati studiati. Dati in vitro. I dati in vitro per osilodrostat e il suo principale metabolita M34,5 suggeriscono una capacita’ sia di inibizione che di induzione per CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5, una capacita’ di inibizione tempodipendente di CYP2C19, e una capacita’di inibizione di CYPE1 e UGT1A1. Non si puo’ escludere che l’osilodrostat possa avere effetto sull’esposizione a substrati sensibili a questi enzimi. I dati in vitro per osilodrostat e il suo principale metabolita M34,5 suggeriscono una capacita’ di inibizione per OATP1B1, OCT1,OCT2, OAT1, OAT3 and MATE1. Non si puo’ escludere che osilodrostat possa avere un effetto sull’esposizione a substrati sensibili di questi trasportatori.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse piu’ frequenti segnalate nel corso dello studio registrativo di fase III condotto con osilodrostat sono state insufficienza surrenalica (51%), affaticamento (44%), edema (21%), vomito (22%), nausea (42%) e cefalea (34%). Lareazione avversa piu’ grave associata all’uso di osilodrostat e’ l’insufficienza surrenalica. Le reazioni avverse al farmaco sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi di MedDRA. All’interno di ogni classe per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmacosono presentate in ordine decrescente di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordinedecrescente di gravita’. Inoltre, la corrispondente categoria di frequenza relativa alle singole reazioni avverse al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>=1/10); comune (da >=1/100 a <1/10); non comune (da >=1/1.000 a <1/100); rara (da >=1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000). Reazioni avverse al farmaco. Patologie endocrine. Molto comune: insufficienza surrenalica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipokaliemia, diminuzione dell’appetito. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiro, cefalea; comune: sincope. Patologie cardiache. Comune: tachicardia. Patologie vascolari. Molto comune: ipotensione. Patologie gastrointestinali. Molto comune: vomito, nausea, diarrea, dolore addominale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; comune: irsutismo, acne. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento, edema; comune: malessere. Esami diagnostici. Molto comune: aumento del testosterone ematico, aumento della corticotropina ematica; comune: prolungamento del qt all’elettrocardiogramma, incremento delle transaminasi. Descrizione di alcune reazioni avverse. L’inibizione del CYP11B1 da parte di osilodrostat e’ associata a un accumulo di precursori degli steroidi surrenalici e ad un aumento dei livelli di testosterone. In uno studio clinico condotto con osilodrostat, i livelli medi di testosterone in pazienti di sesso femminile sono aumentati da valori altonormali al basale a valori al di sopra del limite superiore dell’intervallodi normalita’. I valori sono rientrati nell’intervallo di normalita’ quando il trattamento e’ stato interrotto. In un sottogruppo di pazienti l’incremento del testosterone e’ risultato associato a casi da lievi a moderati di irsutismo o acne. Valori di ACTH al di sopra di 10 volte il limite superiore di normalita’ sono stati osservati in alcuni pazienti con sindrome di Cushing trattati con osilodrostat negli studi clinici e possono essere associati a valori di cortisolo al di sotto del limite inferiore di normalita’. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne in eta’ fertile. Sulla base dei dati preclinici, osilodrostat puo’ causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. Nelle donne in eta’ fertile si raccomanda l’esecuzione di un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento. Le donne in eta’ fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno una settimana dopo interruzione dello stesso. Se si usano contraccettivi ormonali diversi dalla combinazione etinilestradiolo e levonorgestrel per via orale, si raccomanda un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo. Gravidanza. I dati relativi all’uso di osilodrostat in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in eta’ fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento. Non e’ notose osilodrostat o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non puo’ essere escluso. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale e per almeno una settimana dopo il termine del trattamento. Fertilita’. Non sono disponibili dati sugli effetti di osilodrostat sulla fertilita’ umana. Gli studi su animali hanno evidenziato effetti sul ciclo mestruale ed una riduzione della fertilita’ femminile nei ratti.
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER