DENOMINAZIONE
JIVI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita’ di segnalazione delle reazioni avverse.)
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue.
PRINCIPI ATTIVI
Jivi 250 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 100 UI (250 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. Jivi 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 200 UI (500 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. Jivi 1.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 400 UI (1.000 UI/2,5 mL) di fattore VIIIumano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. Jivi 2.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 800 UI (2.000 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. Jivi 3.000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: dopo ricostituzione con il solvente fornito, un mL di soluzione contiene circa 1.200 UI (3.000 UI/2,5 mL) di fattore VIII umano della coagulazione, damoctocog alfa pegol. La potenza in Unita’ Internazionali (UI) viene determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L’attivita’ specifica di Jivi e’ approssimativamente di 10.000 UI/mg di proteina. Il principio attivo damoctocog alfa pegol e’ un fattore VIII umano della coagulazione ricombinante deleto del dominio B e PEGilato in maniera sito-specifica grazie al legame con una catena ramificata di polietilenglicole (PEG) da 60 kDa (due PEG da 30 kDa), prodotto in cellule renali di criceto neonato (Baby Hamster Kidney – BHK). Il peso molecolare della proteina e’ approssimativamente di 234 kDa. Jivi e’ prodotto senza l’aggiunta di alcuna proteina umana o animale sia durante la fase di coltura cellulare che durante le procedure di purificazione, PEGilazione o formulazione finale. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Polvere: saccarosio, istidina, glicina, cloruro di sodio, cloruro di calcio diidrato, polisorbato 80, acido acetico glaciale (per la correzione del pH). Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
INDICAZIONI
Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti precedentementetrattati, di eta’ >=12 anni, con emofilia A (carenza congenita di fattore VIII).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di topo o di criceto.
POSOLOGIA
Il trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di un medicoesperto nel trattamento dell’emofilia. Monitoraggio del trattamento: durante il trattamento si consiglia di determinare in maniera appropriata i livelli del fattore VIII per confermare il raggiungimento dei livelli desiderati. La risposta al fattore VIII dei singoli individui puo’ infatti essere diversa, dimostrando emivite e recuperi differenti tra loro. Il calcolo della dose basata sul peso corporeo puo’ richiedere degli aggiustamenti nei pazienti in sovrappeso. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, e’ necessario eseguire il monitoraggio preciso della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attivita’ del fattore VIII plasmatico). Quando per determinare l’attivita’ del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazientisi utilizza un test di coagulazione one-stage, basato sul tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) in vitro, i risultati dell’attivita’ plasmatica del fattore VIII possono essere alterati in misura significativa sia dal tipo di reagente aPTT, sia dallo standard di riferimento utilizzato nel test; da cio’ puo’ derivare una sovrastima o una sottostima dell’attivita’ del fattore VIII. Notare che possono esservidiscrepanze significative tra i risultati ottenuti con alcuni reagenti specifici utilizzati per il test della coagulazione one-stage, basato sull’aPTT, e quelli ottenuti con il test cromogenico. Questo aspettoe’ importante per il monitoraggio dell’attivita’ del fattore VIII di Jivi e in caso di cambiamento del laboratorio e/o dei reagenti utilizzati per il test. Questo vale anche per i prodotti a base di fattore VIII modificati ad azione prolungata. I laboratori che intendono misurare l’attivita’ di Jivi devono verificare l’accuratezza delle loro procedure. Uno studio sul campo ha indicato che l’attivita’ del fattore VIII di Jivi puo’ essere misurata accuratamente nel plasma utilizzando sia un test con substrato cromogenico (CS) validato sia un test della coagulazione one-stage (OS) con reagenti specifici. Per quanto riguarda Jivi, alcuni reagenti a base di silice (ad esempio APTT-SP, STA-PTT) utilizzati per il test one-stage possono causare una sottostima dell’attivita’ del fattore VIII di Jivi nei campioni di plasma, mentre alcunireagenti, come ad esempio quelli con attivatori a base di caolino, possono portare ad una sovrastima. L’effetto clinico del fattore VIII e’l’elemento piu’ importante per valutare l’efficacia del trattamento. Per ottenere risultati clinici soddisfacenti potrebbe essere necessario regolare il dosaggio in base alle caratteristiche individuali del singolo paziente. Se la dose calcolata non consente di raggiungere i livelli attesi di fattore VIII o se l’emorragia non risulta sotto controllo dopo la somministrazione della dose calcolata, bisogna sospettare la presenza di un inibitore circolante contro il fattore VIII o di anticorpi contro il PEG (vedere paragrafo 4.4). Posologia: la dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravita’ del deficit difattore VIII, dalla localizzazione e dall’entita’ dell’emorragia nonche’ dalle condizioni cliniche del paziente. Il numero di unita’ di fattore VIII somministrate viene espresso in Unita’ Internazionali (UI), che sono riferite allo standard attuale dell’Organizzazione Mondiale della Sanita’ (OMS) per i prodotti concentrati a base di fattore VIII. L’attivita’ del fattore VIII nel plasma si esprime come percentuale (riferita al plasma umano normale) o, preferibilmente, in UI (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma). Una UI diattivita’ di fattore VIII e’ equivalente alla quantita’ di fattore VIII presente in un mL di plasma umano normale. Trattamento al bisogno: il calcolo della dose necessaria di fattore VIII si basa sull’osservazione empirica che 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumental’attivita’ plasmatica del fattore VIII dall’1,5% al 2,5% dell’attivita’ normale. La dose necessaria di Jivi e’ determinata utilizzando la seguente formula: unita’ necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dL) x il reciproco del recupero osservato (cioe’ 0,5 per un recupero del 2,0%). La quantita’ da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere regolate in base all’efficacia clinica necessaria nel singolo caso. In caso di eventi emorragici come sotto elencati, l’attivita’ del fattore VIII non dovrebbe scendere al di sotto del livello indicato (in% della norma) nel periodo corrispondente. Il seguente elenco puo’ essere utilizzato come guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici. Guida al dosaggio per gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici negli adolescenti e negli adulti. Emorragia. Frequenza di somministrazione (ore)/durata della terapia (giorni): ripetere l’infusione ogni 24 48 ore, per almeno 1 giorno, fino a quando si ? risolto l’episodio emorragico sulla base della valutazione del dolore o si ? raggiunta la guarigione. Emartri o emorragie muscolari pi? estesi o ematomi; livello di fattore viii necessario (%) (ui/dl): 30 60; frequenza disomministrazione (ore)/durata della terapia (giorni): ripetere l’infusione ogni 24 48 ore per 3 4 giorni o pi?, fino a scomparsa del doloree risoluzione del deficit funzionale. Emorragie pericolose per la vita; livello di fattore viii necessario (%) (ui/dl): 60 100; frequenza di somministrazione (ore)/durata della terapia (giorni): ripetere l’infusione ogni 8 24 ore fino alla risoluzione dell’evento. Chirurgia. Frequenza di somministrazione (ore)/durata della terapia (giorni): ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino a raggiungimento della guarigione. Chirurgia maggiore; livello di fattore viii necessario (%) (ui/dl): 80 100 (pre- e post-operatorio); frequenza di somministrazione (ore)/durata della terapia (giorni): ripetere la somministrazione ogni 12 24 ore fino al raggiungimento di una adeguata cicatrizzazione della ferita; continuare poi la terapia per almeno altri 7 giorni al fine di mantenere un’attivit? del fattore viii del 30 60% (ui/dl). Profilassi: tutte le decisioni volte ad individuare il regime profilattico appropriato devono basarsi su una valutazione clinica che tenga in considerazione lecaratteristiche individuali del paziente e la sua risposta al trattamento.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C. – 8 gradi C.). Non congelare. Tenere il flaconcino e la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce. Durante il periodo di validita’ complessivo di 2 anni, il medicinale (confezionato) puo’ essere mantenuto ad una temperatura fino a 25 gradi C. per un periodo limitato di 6 mesi. La data di termine del periodo di conservazione di 6 mesi aduna temperatura fino a 25 gradi C. deve essere annotata sulla scatoladel medicinale. Questa data non deve mai superare la data di scadenzastampata sull’imballaggio esterno. Al termine di questo periodo, il prodotto non deve essere rimesso in frigorifero ma deve essere utilizzato o eliminato. Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione vedere paragrafo 6.3.
AVVERTENZE
Tracciabilita’: per migliorare la tracciabilita’ dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devonoessere chiaramente registrati. Ipersensibilita’: con Jivi sono possibili reazioni di ipersensibilita’ di tipo allergico. Il medicinale puo’contenere tracce di proteine di topo e criceto. Le reazioni di ipersensibilita’ possono essere dovute anche ad anticorpi contro il PEG (vedere paragrafo “Risposta immunitaria al polietilenglicole (PEG)”). Se si manifestano sintomi di ipersensibilita’, i pazienti devono essere avvisati di interrompere immediatamente l’uso del medicinale e di contattare il medico. I pazienti devono essere informati dei segni iniziali delle reazioni di ipersensibilita’, che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione ed anafilassi. Ove opportuno, avviare un trattamento sintomatico dell’ipersensibilita’. In caso di anafilassi o shock, deve essere somministrato il trattamento medico standard. Inibitori: la formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII rappresenta una complicanza nota del trattamento di soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori generalmente sono immunoglobuline IgG dirette contro l’attivita’ procoagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unita’ Bethesda (UB) per mL di plasma attraverso il metodo Bethesda modificato. Il rischio di sviluppare inibitori e’ correlato alla gravita’ della malattiae al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 50 giorni di esposizione (exposure days, ED), ma presente per tutta la vita, seppure con frequenza non comune. Raramente gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 50 giorni di esposizione. La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipendera’ dal titolo dell’inibitore: gli inibitori a basso titolo incideranno meno sul rischio di unarisposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo. In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per losviluppo di inibitori attraverso appropriate osservazioni cliniche edesami di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli plasmatici di attivita’ del fattore VIII attesi, o se l’emorragia non e’ controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito il test specifico per determinare la presenza o meno di inibitori del fattore VIII. Nei pazienticon livelli elevati di inibitore, la terapia con fattore VIII potrebbe non essere efficace e dovranno essere prese in considerazione altre soluzioni terapeutiche. La gestione di questi pazienti deve essere affidata a medici con esperienza nel trattamento dell’emofilia e degli inibitori del fattore VIII. Risposta immunitaria al polietilenglicole (PEG): una risposta immunitaria clinica associata alla presenza di anticorpi contro il PEG, manifestatasi con sintomi di ipersensibilita’ acuta e/o perdita dell’effetto farmacologico, e’ stata osservata principalmente nei primi 4 giorni di esposizione. Livelli di fattore VIII ridotti al termine dell’infusione in assenza di inibitori del fattore VIII rilevabili indicano che la perdita dell’effetto farmacologico e’ probabilmente dovuta ad anticorpi contro il PEG; in tali casi, la somministrazione di Jivi deve essere interrotta ed i pazienti devono tornare adutilizzare un prodotto a base di fattore VIII che sia risultato efficace in passato. Con l’aumento dell’eta’ e’ stata osservata una riduzione significativa del rischio di risposta immunitaria al PEG. Questo effetto puo’ essere correlato ad uno sviluppo del sistema immunitario e,pur essendo difficile definire una soglia netta per la variazione delrischio, esso si manifesta prevalentemente nei bambini emofilici in tenera eta’. Le implicazioni di qualsiasi rischio potenziale per i pazienti colpiti da una reazione di ipersensibilita’ a proteine pegilate non sono note. I dati mostrano che, nei soggetti colpiti, in seguito all’interruzione del trattamento con Jivi, il titolo degli anticorpi IgMcontro il PEG diminuiva progressivamente fino a diventare irrilevabile. Non e’ stata riscontrata alcuna reattivita’ crociata tra anticorpi IgM contro il PEG e altri prodotti non modificati a base di fattore VIII. Tutti i pazienti sono stati trattati con successo con i prodotti abase di fattore VIII utilizzati in precedenza. Eventi cardiovascolari: in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare la terapia sostitutiva con il fattore VIII puo’ aumentare il rischio cardiovascolare. Complicanze da catetere: se e’ necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD), deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, fra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere. Popolazione pediatrica: le avvertenze e le precauzioni riportate riguardano sia gli adulti sia gli adolescenti. Jivi non e’ indicato nei pazienti di eta’ <12 anni e nei pazienti non precedentemente trattati (PUP). Contenuto di sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioe’ e’ essenzialmente “senza sodio”.
INTERAZIONI
Non sono state segnalate interazioni dei prodotti a base di fattore VIII umano della coagulazione (rDNA) con altri medicinali.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: sono state osservate reazioni di ipersensibilita’ o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede di infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) e, in alcuni casi, possono evolvere in grave anafilassi (shock incluso). Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) puo’ verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso Jivi (vedere paragrafo 5.1). L’eventuale presenza di inibitori si manifestera’ come un’insufficiente risposta clinica. In tali casi, si raccomanda di contattare un centro emofilia specializzato. Lereazioni avverse segnalate piu’ frequentemente negli studi clinici nei pazienti precedentemente trattati (PTP) sono state cefalea, tosse e piressia. Elenco delle reazioni avverse: la sicurezza di Jivi e’ statavalutata in un totale di 221 pazienti,148 adolescenti/adulti e 73 pazienti pediatrici di eta’ <12 anni, che hanno partecipato a tre studi pilota di fase I e III [PROTECT VIII]. Nello studio PROTECT VIII, 121 pazienti hanno partecipato allo studio di estensione, raggiungendo una mediana di durata totale del trattamento di 3,9 anni [intervallo: 0,8-7,0]. Nello studio pediatrico, 59/73 pazienti di eta’ <12 anni hanno proseguito il trattamento nello studio di estensione. Il tempo totale mediano (intervallo) nello studio (studio principale + estensione) e’ stato di 5,8 (1,0-6,6) anni con una mediana di 430 ED (intervallo 98-671) per soggetto, con 39 soggetti che sono stati trattati per =/> 5 anni. Il numero mediano di giorni di esposizione a Jivi per soggetto e’ stato di 237 (min-max: 1-698) per tutti i soggetti arruolati negli studi clinici. Complessivamente, in entrambi gli studi 75 pazienti sono stati osservati per una durata di trattamento di piu’ di 5 anni. Il riassunto riportato in basso e’ conforme alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC e Preferred Term Level ). Le classi di frequenza sono state determinate in base alla seguente convenzione: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avversesono riportate in ordine decrescente di gravita’. Frequenza delle reazioni avverse al farmaco negli studi clinici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune (ptp)a: inibizione del fattore viii. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilit?. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: capogiro; non comune: disgeusia. Patologie vascolari. Non comune: vampate. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: tosse. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: eritemac, eruzione cutanead; non comune: prurito. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: reazioni nella sede d’infusioneb, piressia. ^a La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave. PTP = pazienti precedentemente trattati. ^b Include prurito nella sede d’infusione, eruzione cutanea nella sede d’infusione e prurito nella sede di puntura vascolare. ^c Include eritema ed eritema multiforme. ^d Include eruzione cutanea ed eruzione cutanea papulosa. Non ci sono stati cambiamenti nel profilo di sicurezza durante la fase di estensione degli studi PROTECT VIII e pediatrico. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Immunogenicita’: l’immunogenicita’ e’ stata valutata negli studi clinici condotti con Jivi in 159 adolescenti (eta’ >=12 anni) e adulti precedentemente trattati (tra cui pazienti chirurgici) con diagnosi di emofilia A grave (FVIII:C <1%) e >=150 giorni di esposizione. Inibitori contro il FVIII: non sono stati riscontrati casi di inibitori contro il fattore VIII de novo ne’ sono stati confermati casi di inibitori. E’ stato segnalato ma non confermato un solo caso di inibitore contro il fattore VIII a basso titolo (1,7 UB/mL) in un paziente adulto in procinto di sottoporsi ad un intervento chirurgico. Anticorpi anti – PEG: in un paziente e’ stata osservata una risposta immune nei confronti del PEG, con sviluppo di anticorpi IgM specifici contro il PEG. La risposta immunitaria e’ stata accompagnata da una reazione clinica di ipersensibilita’ dopo 4 infusioni di Jivi. Gli anticorpi contro il PEG sono scomparsi alla sospensionedella somministrazione di Jivi. Dal quinto ED fino alla fine degli studi di estensione non e’ stata osservata alcuna risposta immunitaria clinica al PEG che e’ risultata in una perdita di efficacia del medicinale o in ipersensibilita’. Popolazione pediatrica: negli studi clinicicompletati in 73 PTP pediatrici di eta’ <12 anni (44 PTP <6 anni, 29 PTP 6- <12 anni) sono state osservate reazioni avverse dovute ad una risposta immunitaria al PEG in bambini di eta’ inferiore a 6 anni. In 10 pazienti su 44 (23%) del gruppo d’eta’ inferiore a 6 anni e’ stata osservata una perdita dell’effetto farmacologico causata da anticorpi neutralizzanti contro il PEG nei primi 4 giorni di esposizione. In 3 pazienti su 44 (7%) la perdita dell’effetto farmacologico e’ stata associata a reazioni di ipersensibilita’ (vedere paragrafo 4.4). Non e’ stato possibile identificare agenti scatenanti o predittivi della risposta immunitaria al PEG. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Lasegnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza e allattamento: non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale con il fattore VIII. A causa della scarsa incidenza dell’emofilia A nelle donne, non sono disponibili informazioni sull’usodel fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi, durante la gravidanza e l’allattamento, il fattore VIII deve essere usato solo se chiaramente indicato. Fertilita’: negli studi di tossicita’ sistemica a dosi ripetute condotti con Jivi nel ratto e nel coniglio nonsono stati osservati effetti correlati al trattamento sugli organi riproduttivi maschili (vedere paragrafo 5.3). L’effetto sulla fertilita’umana non e’ noto.
Forma farmaceutica
POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
24 MESI
Confezionamento
FLACONE