DENOMINAZIONE
KALYDECO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Preparati per il sistema respiratorio.
PRINCIPI ATTIVI
Kalydeco 75 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestitacon film contiene 75 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 83,6 mg di lattosio monoidrato. Kalydeco 150 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 150 mg di ivacaftor. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 167,2 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, ipromellosa acetato succinato, croscarmellosa sodica, sodio laurilsolfato (E487), silice colloidale anidra, magnesio stearato. Film di rivestimento della compressa: alcol polivinilico, titanio biossido (E171), macrogol (PEG 3350), talco, carminio d’indaco lacca di alluminio (E132), cera carnauba. Inchiostro di stampa: gomma lacca, ossido di ferro nero (E172), propilenglicole (E1520), soluzione di ammoniaca concentrata.
INDICAZIONI
Kalydeco compresse e’ indicato: in monoterapia per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di eta’ pari e superiore a 6 anni e di peso pari o superiore a 25 kg affetti da fibrosi cistica (FC), che hanno una mutazione R117H CFTR o una delle seguenti mutazioni di gating (di classe III) nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica ( CFTR ): G551D , G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N o S549R (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). In un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor compresse per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di eta’ pari e superiore a 6 anni affetti da fibrosi cistica (FC), omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una delle seguenti mutazioni nel gene CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A->G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G->A, 3272-26A->G e 3849+10kbC->T. In un regime di associazione con ivacaftor /tezacaftor /elexacaftor compresse per il trattamento di adulti e adolescenti di eta’ parie superiore a 12 anni affetti da fibrosi cistica (FC) che hanno almeno una mutazione F508del nel gene CFTR (vedere paragrafo 5.1).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
POSOLOGIA
Kalydeco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non e’ noto, la presenza di una mutazione indicata nel gene CFTR deve essere confermata, prima di iniziare il trattamento, con un metodo di genotipizzazione accurato e validato (vedere paragrafo 4.1). La fase della variante poli-T identificata con la mutazione R117H deve essere determinata in conformita’ alle raccomandazioni cliniche locali. Posologia Gliadulti, gli adolescenti e i bambini di 6 anni di eta’ e oltre devono ricevere la dose indicata di seguito. Raccomandazioni posologiche. Ivacaftor in monoterapia. 6 anni di eta’ e oltre, >= 25 kg. Mattina: una compressa di ivacaftor 150 mg; sera: una compressa di ivacaftor 150 mg. Ivacaftor in associazione a tezacaftor/ivacaftor. Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg. Mattina: una compressa di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg; sera: una compressa di ivacaftor 75 mg. Da 6 anni a < 12 anni, >= 30 kg. Mattina: una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg; sera: una compressa di ivacaftor 150 mg. 12 anni di eta’ e oltre. Mattina: una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg; sera: una compressa di ivacaftor 150 mg. Ivacaftor in associazione a ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. 12 anni di eta’ e oltre. Mattina: due compresse diivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg; sera: una compressa di ivacaftor 150 mg. La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza, con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione). Dimenticanza di una dose: se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve essere avvisato di prenderla non appena possibile e di assumere poi la dose successiva all’ora regolarmente prevista. Se sono trascorse piu’ di 6 ore dall’ora di assunzione abitualedella dose, si deve avvisare il paziente di attendere fino alla dose successiva prevista. I pazienti trattati con Kalydeco in un regime di associazione devono essere avvisati di non prendere piu’ di una dose dell’uno o dell’altro medicinale contemporaneamente. Uso concomitante di inibitori del CYP3A In caso di somministrazione concomitante con moderati o forti inibitori del CYP3A, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, la dose deve essere ridotta. Gli intervalli di somministrazione devono essere modificati secondo la risposta clinica e la tollerabilita’ (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Raccomandazioni posologiche per l’uso concomitante con inibitori moderati o forti del CYP3A. Ivacaftor in monoterapia. 6 anni di eta’ e oltre, >= 25 kg. Inibitori moderati del cyp3a: una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg una volta al giorno.Nessuna dose della sera. Inibitori forti del cyp3a: una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza dicirca 3-4 giorni. Nessuna dose della sera. Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor. Da 6 anni a < 12 anni, < 30 kg.Inibitori moderati del cyp3a: alternare ogni mattina: una compressa di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg il primo giorno, una compressa di ivacaftor 75 mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera. Inibitori forti del cyp3a: unacompressa della mattina di tezacaftor 50 mg/ivacaftor 75 mg due voltealla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera. Da 6 anni a < 12 anni, >= 30 kg. Inibitori moderati del cyp3a: alternare ogni mattina: una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg una volta al giorno il primo giorno, una compressa di ivacaftor 150mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera. Inibitori forti del cyp3a: una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera. 12 anni di eta’ e oltre. Inibitori moderati del cyp3a: alternare ogni mattina: una compressa di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg il primo giorno, una compressa di ivacaftor 150 mg il giorno successivo. Proseguire alternando le compresse ogni giorno. Nessuna dose della sera. Inibitori forti del cyp3a: una compressa della mattina di tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni. Nessuna dose della sera. Ivacaftor in un regime di associazione conivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. 12 anni di eta’ e oltre. Inibitori moderati del cyp3a: alternare ogni mattina: due compresse di ivacaftor75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg il primo giorno, una compressa di ivacaftor 150 mg il giorno successivo. Proseguire alternando lecompresse ogni giorno. Nessuna dose della sera. Inibitori forti del cyp3a: due compresse della mattina di ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg due volte alla settimana, a distanza di circa 3 -4giorni. Nessuna dose della sera. Popolazioni speciali. Anziani: sono disponibili dati molto limitati per i pazienti anziani trattati con ivacaftor (somministrato in monoterapia o in un regime di associazione).Non e’ necessario un aggiustamento della dose specifico per questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 mL/min) o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione epatica: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose per ivacaftor in monoterapia o in un regime di associazione nei pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), la dose di ivacaftor in monoterapia deve essere ridotta a 150 mg una volta al giorno. Per i pazienti con compromissioneepatica severa (Child-Pugh Classe C), la dose di ivacaftor in monoterapia deve essere ridotta a 150 mg a giorni alterni, o con minore frequenza. Per l’uso come dose della sera in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, vedere di seguito per le raccomandazioni sul regime posologico. Raccomandazioni posologiche per i pazienti con compromissione epatica moderata o severa. Ivacaftor in monoterapia. 6 anni di eta’ e oltre, >= 25 kg. Moderata (child- pugh classe b): una compressa della mattina di ivacaftor 150 mguna volta al giorno. Nessuna dose della sera. Severa (child-pugh classe c): l’uso non e’ raccomandato a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo: una compressa della mattina di ivacaftor 150 mg a giorni alterni, o con minore frequenza.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Solo pazienti con FC che avevano una mutazione di gating (di classe III) G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N , S549Ro mutazione G970R o R117H in almeno un allele del gene CFTR sono stati inclusi negli studi 1, 2, 5 e 6 (vedere paragrafo 5.1). Nello studio5 sono stati inclusi quattro pazienti con mutazione G970R. In tre deiquattro pazienti, la variazione al test del cloruro nel sudore e’ stata < 5 mmol/L e questo gruppo non ha dimostrato un miglioramento clinicamente rilevante del FEV 1 dopo 8 settimane di trattamento. Non e’ stato possibile stabilire l’efficacia clinica nei pazienti con mutazioneG970R del gene CFTR (vedere paragrafo 5.1). I risultati di efficacia derivati da uno studio di fase 2, in pazienti con FC omozigoti per la mutazione F508del nel gene CFTR, non hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa del FEV 1 nell’arco delle 16 settimane di trattamento con ivacaftor, rispetto al placebo (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l’uso di ivacaftor in monoterapia in questi pazienti non e’ raccomandato. Minori evidenze di un effetto positivo di ivacaftor sono state osservate per i pazienti con una mutazione R117H-7T associata a malattia meno severa nello studio 6 (vedere paragrafo 5.1). Ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor non deve essere prescritto in pazienti affetti da FC eterozigoti per la mutazione F508del e che presentano una seconda mutazione del CFTR non elencata nel paragrafo 4.1. Effetto sui test della funzione epatica Un moderato aumento delle transaminasi (alanina transaminasi [ALT] o aspartato transaminasi [AST]) e’ comune nei soggetti con FC. Aumenti delle transaminasi sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con ivacaftor inmonoterapia e in regimi di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Pertanto, si raccomanda di eseguire test della funzione epatica per tutti i pazienti prima di iniziare ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per tutti i pazienti con anamnesi positiva per livelli di transaminasi elevati si deve considerare un monitoraggio piu’ frequente dei test della funzione epatica. In caso di aumenti significativi delle transaminasi (ad es. pazienti con ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN) o ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina> 2 volte l’ULN), la somministrazione deve essere interrotta e i testdi laboratorio devono essere tenuti sotto attenta osservazione fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delletransaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica: l’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor, non e’ raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa, a meno che non si preveda che i benefici superino i rischi. I pazienti con compromissione epatica severa non devono essere trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Per i pazienti con compromissione epatica moderata l’uso di ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor non e’ raccomandato. Il trattamento deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Compromissione renale: si raccomanda cautela nell’uso di ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Pazienti sottoposti a trapianto d’organo: Ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, non e’ stato studiato inpazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non e’ raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con ciclosporina o tacrolimus. Eventi di eruzione cutanea: l’incidenza di eventi di eruzione cutanea con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e’ stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non puo’ essere escluso.Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento conivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e contraccettivi ormonali. Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor senza contraccettivi ormonali risulti appropriata. Se l’eruzione cutanea non ricompare, si puo’ considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8). Interazioni con altri medicinali. Induttori delCYP3A: l’esposizione a ivacaftor e’ significativamente ridotta ed e’ prevista una riduzione delle esposizioni a elexacaftor e tezacaftor con l’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale perdita di efficacia di ivacaftor; pertanto, non e’ raccomandata la somministrazione concomitante di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5). Inibitori del CYP3A L’esposizione a ivacaftor, tezacaftor ed elexacaftor risulta aumentata in caso di somministrazione concomitante con inibitoriforti o moderati del CYP3A. La dose di ivacaftor (in monoterapia o inun regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) deve essere aggiustata in caso di somministrazione concomitante con inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere paragrafi4.2 e 4.5). Popolazione pediatrica: casi di opacita’ del cristallino/cataratta non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con ivacaftor e regimi contenenti ivacaftor. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si puo’ escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con ivacaftor. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con ivacaftor, in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento (vedere paragrafo 5.3). Contenuto di lattosio Kalydeco contiene lattosio.
INTERAZIONI
Ivacaftor e’ un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. E’ un debole inibitore del CYP3A e della P-gp e un potenziale inibitore del CYP2C9. Gli studiin vitro hanno dimostrato che ivacaftor non e’ un substrato per la P-gp. Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ivacaftor. Induttori del CYP3A: la somministrazione concomitante di ivacaftor con rifampicina, un potente induttore del CYP3A, ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) dell’89% e quella a idrossimetil-ivacaftor (M1) in misura minore rispetto a ivacaftor. La somministrazione concomitante di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) con potenti induttori del CYP3A, come rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di S. Giovanni ( Hypericum perforatum ), non e’ raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Non si raccomanda un aggiustamento della dose quando ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) viene somministrato in concomitanza con moderati o deboli induttori del CPY3A. Inibitori del CYP3A: Ivacaftor e’ un substrato sensibile del CYP3A. La somministrazione concomitante con ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor (misurata come area sotto la curva [AUC]) di 8,5 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) in caso di somministrazione concomitante con potenti inibitori del CYP3A, come ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La somministrazione concomitante con fluconazolo, un inibitore moderato del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a ivacaftor di 3 volte e quella a M1 in misura minore rispetto a ivacaftor. Si raccomanda una riduzione della dose di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) per i pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A in associazione, come fluconazolo, eritromicina e verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La co-somministrazione di ivacaftor con succo di pompelmo, che contiene uno o piu’ componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, puo’ aumentare l’esposizione a ivacaftor. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, vedere paragrafo 4.2). Potenziale di interazione di ivacaftor con trasportatori Studi in vitro hanno mostrato che ivacaftor non e’ un substratoper OATP1B1 o OATP1B3. Ivacaftor e i corrispondenti metaboliti sono substrati della BCRP in vitro . A causa della elevata permeabilita’ intrinseca e della bassa probabilita’ di escrezione in forma immodificatadi ivacaftor, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a ivacaftor e M1-IVA, mentrenon e’ previsto che variazioni potenziali dell’esposizione a M6-IVA siano rilevanti dal punto di vista clinico. Ciprofloxacina: la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e ivacaftor non ha influito sull’esposizione di ivacaftor. Non e’ necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) sia somministrato in concomitanza con ciprofloxacina. Medicinali influenzati da ivacaftor: la somministrazione di ivacaftor puo’ aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C9 e/o della P-gp e/o del CYP3A, e cio’ puo’ aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Substrati del CYP2C9 Ivacaftor puo’ inibire il CYP2C9. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor). Altri medicinali per cui l’esposizione puo’ risultareaumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela. Digossina e altri substrati della P-gp: la somministrazione concomitante con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’esposizione a digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di ivacaftor. La somministrazione di ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) puo’ aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e cio’ puo’ aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomandano cautela e un opportuno monitoraggio durante la somministrazione concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus o tacrolimus. Substrati del CYP3A: la somministrazione concomitante con midazolam (orale), un substrato sensibile del CYP3A, ha aumentato l’esposizione a midazolam di 1,5 volte, coerentemente con una debole inibizione del CYP3A da parte di ivacaftor. Non e’ richiesto alcun aggiustamento della dose dei substrati del CYP3A, quali midazolam, alprazolam, diazepam o triazolam, se essi vengono co-somministrati con ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor). Contraccettivi ormonali Ivacaftor (in monoterapia o in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor o ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor) e’ stato studiato con un contraccettivo orale a base di estrogeni/progesterone e non ha dimostrato alcun effetto significativo sull’esposizione del contraccettivo orale. Pertanto, non e’ necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali. Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu’ comuni comparse nei pazienti di eta’ pari e superiore a 6 anni trattati con ivacaftor sono cefalea (23,9%), dolore orofaringeo (22,0%), infezione delle vie respiratorie superiori (22,0%), congestione nasale (20,2%), dolore addominale (15,6%), nasofaringite (14,7%), diarrea (12,8%), capogiro (9,2%), eruzione cutanea (12,8%) e batteri nell’espettorato (12,8%). Aumenti delle transaminasi si sono verificati nel 12,8% dei pazienti trattati con ivacaftor, rispetto all’11,5% dei pazienti trattati conplacebo. Nei pazienti di eta’ compresa fra 2 e meno di 6 anni, le reazioni avverse piu’ comuni sono state congestione nasale (26,5%), infezione delle vie respiratorie superiori (23,5%), aumenti delle transaminasi (14,7%), eruzione cutanea (11,8%) e batteri nell’espettorato (11,8%). Le reazioni avverse serie nei pazienti trattati con ivacaftor includevano dolore addominale e aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse. L’elenco seguente riflette le reazioni avverse osservate con ivacaftor in monoterapia negli studi clinici (studi controllati verso placebo e non controllati), in cui la durata dell’esposizione a ivacaftor andava da 16 settimane a 144 settimane. Nel seguente elenco sono riportate anche le ulteriori reazioni avverse osservate con ivacaftor in un regime di associazione con tezacaftor/ivacaftor e/o in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. La frequenza delle reazioni avverse e’ definita come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>=1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravita’ decrescente. Reazioni avverse. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori, nasofaringite; comune: influenza^?, rinite.Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipoglicemia^?. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea, capogiro. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Comune: otalgia, fastidio auricolare, tinnito, iperemia della membrana timpanica, disturbo vestibolare; non comune: congestione auricolare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dolore orofaringeo, congestione nasale; comune: respirazione anormale^?, rinorrea^?, congestione sinusale, eritema faringeo; non comune: respiro sibilante^?. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, diarrea; comune: dolore addominale superiore^?, flatulenza^?, nausea*. Patologie epatobiliari. Molto comune: aumenti delle transaminasi; comune: alanina aminotransferasi aumentata^?, aspartato aminotransferasi aumentata^?. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; comune:acne^?, prurito^?. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: massa in sede mammaria; non comune: infiammazione mammaria, ginecomastia, patologia del capezzolo, dolore del capezzolo. Esami diagnostici. Molto comune: batteri nell’espettorato; comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata^?; non comune: pressione arteriosa aumentata^?. ^* Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazione con tezacaftor/ivacaftor. ^? Reazioni avverse e frequenze segnalate da studi clinici con ivacaftor in associazionecon ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor. Descrizione di reazioni avverseselezionate. Aumento delle transaminasi: durante gli studi 1 e 2 controllati verso placebo della durata di 48 settimane di ivacaftor in monoterapia, in pazienti di eta’ pari e superiore a 6 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN e’ stata rispettivamente del 3,7%, 3,7% e 8,3% nei pazienti trattati con ivacaftor e dell’1,0%, 1,9% e 8,7% nei pazienti trattati con placebo. Due pazienti, uno trattato con placebo e uno con ivacaftor, hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa dell’aumento delle transaminasi, in ciascun caso > 8 volte l’ULN. Nessun paziente che ha ricevuto ivacaftor ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 1,5 volte l’ULN. Nei pazienti trattati con ivacaftor, la maggior parte degli aumenti delle transaminasi fino a 5 volte l’ULN si e’ risolta senza interruzione del trattamento. La somministrazione di ivacaftor e’ stata interrotta nella maggior parte dei pazienti con aumenti delle transaminasi > 5volte l’ULN. In tutti i casi in cui il trattamento con ivacaftor e’ stato interrotto per via dell’aumento delle transaminasi e successivamente ripreso, e’ stato possibile proseguire con successo la somministrazione di ivacaftor (vedere paragrafo 4.4). Durante gli studi clinici di fase 3 controllati verso placebo (fino a 24 settimane) di tezacaftor/ivacaftor, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN e’ stata dello 0,2%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con tezacaftor/ivacaftor e dello 0,4%, dell’1,0% e del 3,4% nei pazienti trattati con placebo. Un paziente (0,2%) in terapia e 2 pazienti (0,4%) nel gruppo placebo hanno interrotto definitivamente il trattamento a causa di un aumento delle transaminasi. Nessun paziente trattato con tezacaftor/ivacaftor ha manifestato un aumentodelle transaminasi >3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale >2 volte l’ULN. Durante lo studio clinico di fase 3 controllato verso placebo, della durata di 24 settimane di ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor, questi valori sono stati pari a 1,5%, 2,5% e 7,9% neipazienti trattati con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e a 1,0%, 1,5%e 5,5% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi e’ stata del 10,9% nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo. Eventi di eruzione cutanea Eventi di eruzione cutanea, in genere di severita’ da lieve a moderata, sono stati osservati con l’uso di ivacaftor inun regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e si sono verificati con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile trattate (16,3%) e nelle pazienti che assumevano contraccettivi ormonali (20,5%). Vedere paragrafo 4.4. Creatinfosfochinasi aumentata: aumenti della creatinfosfochinasi, in genere transitori e asintomatici, sono stati osservati nei pazienti trattati con ivacaftor in un regime di associazione con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor e non hanno comportato l’interruzione del trattamento.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati relativi all’uso di ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, e’ preferibile evitare l’uso di ivacaftor durante la gravidanza. Allattamento: non e’ noto se ivacaftor e/o i corrispondenti metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ivacaftor nel latte di femmine di ratto in allattamento. Pertanto, il rischio per i neonati/lattanti non puo’ essere escluso. Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita’: non sonodisponibili dati riguardo all’effetto di ivacaftor sulla fertilita’ negli esseri umani. Ivacaftor ha avuto un effetto sulla fertilita’ nel ratto (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
48 MESI
Confezionamento
BLISTER