DENOMINAZIONE
KETOCONAZOLE HRA 200 MG COMPRESSE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita’ di segnalazione delle reazioni avverse).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
CORTICOSTEROIDI PER USO SISTEMICO, Anticorticosteroidi.
PRINCIPI ATTIVI
Ciascuna compressa contiene 200 mg di ketoconazolo. Eccipiente con effetti noti: ciascuna compressa contiene 19 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Amido di mais, lattosio monoidrato, povidone, cellulosa microcristallina, silice colloidale, magnesio stearato.
INDICAZIONI
Ketoconazole HRA e’ indicato per il trattamento della sindrome di Cushing endogena in adulti e adolescenti di eta’ superiore ai 12 anni.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; ipersensibilita’ a qualsiasi antimicotico a base di imidazolo; epatopatia acuta o cronica e/o se i livelli degli enzimi epatici pre-trattamento sono superiori a 2 volte il limitesuperiore di normalita’ (vedere paragrafi 4.2 e 4.4); gravidanza (vedere paragrafo 4.6); – Allattamento (vedere paragrafo 4.6); – Prolungamento del QTc congenito o acquisito documentato; – Terapia concomitantecon qualsiasi dei seguenti prodotti medicinali che possono interagiree causare reazioni avverse potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5): – Inibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ades. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell’aumento del rischio di tossicita’ muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi; eplerenone per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione; sostanze la cui concentrazione plasmatica puo’ aumentare e che possonoprolungare l’intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina; dabigatran per l’aumento del rischio emorragico; triazolam, midazolam orale e alprazolam perla capacita’ di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria; alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) perl’aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi; lurasidone; quetiapina per l’aumento del rischio di tossicita’; telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l’aumento del rischio di epatotossicita’ e di prolungamento dell’intervallo QT; felodipina, nisoldipina per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia; colchicina in pazienti con insufficienza renale per l’aumento del rischio di reazioni avverse gravi; irinotecan per l’alterazione del metabolismo di questo prodotto medicinale; everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l’incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi prodotti medicinali; vardenafil in uomini di eta’ superiore ai 75 anni per l’aumento del rischio di reazioni avverse; paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l’aumento del rischio di reazioni avverse; fesoterodina e solifenacina in pazienti con insufficienza renale; tolvaptan usato per una malattia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico”. La lista sopra riportata non e’ un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con il ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali.
POSOLOGIA
Il trattamento deve essere iniziato e controllato da medici esperti in endocrinologia o medicina interna che abbiano a disposizione strutture idonee per il monitoraggio delle risposte biochimiche, dal momento che la dose deve essere aggiustata in modo da soddisfare le esigenze terapeutiche del paziente, in base alla normalizzazione dei livelli di cortisolo. Posologia: inizio del trattamento La dose raccomandata all’inizio del trattamento in adulti e adolescenti e’ 400-600 mg/die assunta per via orale suddivisa in due o tre dosi. Questa dose puo’ essere aumentata rapidamente a 800-1.200 mg/die suddivisa in due o tre dosi. All’inizio del trattamento, dovrebbero essere eseguiti controlli del cortisolo libero urinario delle 24 ore a intervalli di pochi giorni/settimane. Aggiustamento della posologia: la dose giornaliera di ketoconazolo deve essere aggiustata periodicamente su base individuale allo scopo di normalizzare i livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico. Considerare un incremento della dose di 200 mg/die ogni 7-28 giorni in presenza di livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico al di sopra della norma, purche’ la dose siatollerata dal paziente; per ripristinare livelli di cortisolo normalipuo’ rendersi necessaria una dose di mantenimento da 400 mg/die fino a una dose massima di 1.200 mg/die assunta per via orale e suddivisa in 2-3 dosi. Nella maggior parte delle pubblicazioni la dose di mantenimento variava tra 600 mg/die e 800 mg/die; una volta stabilita la doseefficace di ketoconazolo, il monitoraggio dei livelli di cortisolo libero urinario e/o di cortisolo plasmatico puo’ essere eseguito ogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.4); in caso di insufficienza surrenalica e a seconda della gravita’ dell’evento, la dose di ketoconazolo deve essere ridotta di almeno 200 mg/die, oppure il trattamento deve essere temporaneamente sospeso e/o deve essere aggiunta una terapia con corticosteroidi fino alla risoluzione dell’evento. In seguito, ketoconazolo puo’ essere reintrodotto ad una dose inferiore (vedere paragrafo 4.4); il trattamento con ketoconazolo puo’ essere interrotto bruscamente senza necessita’ di riduzione progressiva della dose se si desidera modificare la strategia terapeutica (ad es. intervento chirurgico). Monitoraggio della funzionalita’ epatica Prima di iniziare il trattamento, e’obbligatorio: misurare gli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e la bilirubina; informare i pazienti dei rischi di epatotossicita’, compresa la necessita’ di interrompere il trattamento edi contattare il medico immediatamente in caso di malessere o di sintomi come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, ittero, dolore addominale o urine scure. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e vanno eseguiti test della funzionalita’ epatica. A causa dell’epatotossicita’ nota del ketoconazolo, il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalita’ (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento: deve essere eseguito un controllo clinico rigoroso; si deve eseguire ad intervalli frequenti la misurazione degli enzimi epatici (ASAT, ALAT, gammaGT e fosfatasi alcalina) e della bilirubina: con cadenza settimanale per un mese dopo l’inizio del trattamento; poi con cadenza mensile per 6 mesi; con cadenza settimanale per un mese ogni volta che si aumenta la dose. In caso di incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore di normalita’, deve essere eseguito un monitoraggio piu’ frequente della funzionalita’ epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg. In caso di incremento degli enzimi epatici uguale o superiore a 3 volte il limite superiore di normalita’, il ketoconazolo deve essere immediatamente interrotto e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di grave epatotossicita’. Il ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente se si sviluppano sintomi clinici di epatite. In caso di trattamento a lungo termine (oltre 6 mesi): sebbene l’epatotossicita’ si osservi generalmente all’inizio del trattamento ed entro i primi sei mesi di terapia, il monitoraggio degli enzimi epatici deveessere effettuato secondo criteri medici. Come misura precauzionale, in caso di aumento della dose dopo i primi sei mesi di trattamento, ilmonitoraggio degli enzimi epatici deve essere ripetuto con cadenza settimanale per un mese. Regimi di dosaggio della terapia di mantenimento La successiva terapia di mantenimento puo’ essere somministrata in uno dei due modi seguenti. Regime con sola terapia soppressiva: il trattamento con la dose di mantenimento di ketoconazolo puo’ continuare come sopra descritto; regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva: la dose di mantenimento di ketoconazolo deve essere aumentata di 200 mg e deve essere aggiunta una terapia corticosteroidea sostitutiva concomitante (vedere paragrafo 4.4). Popolazioni speciali. Pazienti anziani: i dati sull’uso del ketoconazolo in pazienti di eta’ superiore ai 65 anni sono limitati, ma non vi sono evidenze che suggeriscano la necessita’ di un adeguamento della dose specifico in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza renale: sebbene i dati siano limitati, la farmacocinetica del ketoconazolo non e’ significativamente differente in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani, e non si raccomanda alcuno specifico adeguamento della dose in questa popolazione. Insufficienza epatica: il ketoconazolo e’ controindicato in pazienti con insufficienza epatica acuta o cronica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Il trattamento non deve essere iniziatoin pazienti con livelli di enzimi epatici che superino di oltre 2 volte il limite superiore di normalita’. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di Ketoconazole HRA nei bambini di eta’ inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono riportati nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2, ma non puo’ essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Modo di somministrazione: uso orale.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Monitoraggio della funzionalita’ epatica: gli enzimi epatici devono essere monitorati in tutti i pazienti che ricevono ketoconazolo. A causa del rischio di epatotossicita’ grave, e’ necessario un rigoroso controllo dei pazienti (vedere paragrafo 4.2). Monitoraggio della funzionalita’ surrenalica La funzionalita’ surrenalica deve essere monitorata ad intervalli regolari, dal momento che durante il trattamento puo’ manifestarsi insufficienza surrenalica in condizioni di carenza relativadi cortisolo conseguente a una maggiore domanda di glucocorticoidi (ad es. in caso di stress, intervento chirurgico o infezione); e/o in caso di ipertrattamento con ketoconazolo (nei pazienti trattati con regime con sola terapia soppressiva); oppure se la terapia sostitutiva conglucocorticoidi e’ insufficiente (nei pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). I livelli di cortisolo sierico o plasmatico e/o salivare e/o di cortisolo libero urinario devono essere monitorati almeno entro una settimana dall’inizio del trattamento con ketoconazolo, e in seguito periodicamente. Una volta che i livelli di cortisolo libero urinario/sierico/plasmatico si sono normalizzati o sono prossimi al valore target ed e’ stata stabilita la dose efficace di ketoconazolo, il monitoraggio puo’ essere eseguitoogni 3-6 mesi (vedere paragrafo 4.2 per l’adeguamento della dose in caso di insufficienza surrenalica). Tutti i pazienti devono essere monitorati e informati dei segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, perdita dipeso, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia e/o ipoglicemia). Se i sintomi clinici sono suggestivi di un’insufficienza surrenalica, si devono misurare i livelli di cortisolo e sospendere temporaneamente ketoconazolo o ridurne la dose e, se necessario, iniziare la terapia sostitutiva con corticosteroidi. Il trattamento con ketoconazolo puo’ essere ripreso in seguito, a una dose inferiore (vedere paragrafo 4.2). Regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva I pazienti trattati con un regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva devono essere istruiti ad adeguare la dose di terapia sostitutiva con glucocorticoidi in condizioni di stress (vedere paragrafo 4.2). Devono inoltre ricevere una scheda per le emergenze ed essere dotatidi un set di glucocorticoidi di emergenza. Monitoraggio dell’intervallo QTc E’ consigliabile eseguire il monitoraggio degli effetti sull’intervallo QTc. Eseguire un ECG: prima dell’inizio della terapia con ketoconazolo; entro una settimana dall’inizio del trattamento; in seguito, quando clinicamente indicato. In caso di somministrazione concomitante di un medicinale noto per prolungare l’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.5), si raccomanda il monitoraggio ECG. Contraccezione Le donne devono ricevere informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza. Le donne potenzialmente fertili devono come minima precauzione utilizzare un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6). Diminuzione dell’acidita’ gastrica La diminuzione dell’acidita’ gastrica influisce negativamente sull’assorbimento. Non somministrare farmaci neutralizzanti gli acidi (ad es. idrossido di alluminio) per almeno 2 ore dopo l’assunzione di ketoconazolo. In pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS e i pazienti che assumono soppressori della secrezione acida (ad es. antagonisti di H2, inibitori della pompa protonica), si consiglia di somministrare ketoconazolo con una bevanda acida come cola o succo d’arancia. Se si aggiungono o si eliminano dai medicinali concomitanti dei soppressori della secrezione acida, la dose di ketoconazolo deve essere aggiustata in base ai livelli di cortisolo.Potenziale interazione con prodotti medicinali Il ketoconazolo ha elevate capacita’ di causare interazioni clinicamente importanti con prodotti medicinali. Il ketoconazolo e’ metabolizzato prevalentemente da CYP3A4. La co-somministrazione di induttori enzimatici potenti di CYP3A4 puo’ ridurre la biodisponibilita’ di ketoconazolo. Eseguire una valutazione dei prodotti medicinali concomitanti quando si inizia il trattamento con ketoconazolo, poiche’ il ketoconazolo e’ un inibitore potente noto di CYP3A4. Consultare l’RCP dei prodotti usati in concomitanzaper le raccomandazioni relative alla co-somministrazione di inibitoripotenti di CYP3A4. Il ketoconazolo e’ un inibitore potente di CYP3A4:l’inibizione di CYP3A4 da parte del ketoconazolo puo’ aumentare l’esposizione dei pazienti a diversi prodotti medicinali metabolizzati da questo sistema enzimatico (vedere paragrafo 4.5). Il ketoconazolo e’ inoltre un inibitore potente della P-gp: l’inibizione della P-gp da parte del ketoconazolo puo’ aumentare l’esposizione dei pazienti a prodotti medicinali substrati della P-gp (vedere paragrafo 4.5). I farmaci metabolizzati da CYP3A4 e/o substrati della P-gp noti per prolungare l’intervallo QT possono essere controindicati o non raccomandati a seconda degli effetti osservati o previsti con ketoconazolo (ovvero aumento di concentrazione plasmatica, AUC, C max dei farmaci) e dei margini terapeutici noti dei farmaci. Alcune combinazioni possono aumentare il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluso il verificarsi di casi ditorsione di punta, un’aritmia potenzialmente fatale. Uso con prodottimedicinali epatotossici La co-somministrazione di ketoconazolo e altri medicinali noti per gli effetti potenzialmente epatotossici (come ilparacetamolo) non e’ raccomandata, perche’ questa combinazione puo’ aumentare il rischio di danno al fegato. Uso con pasireotide La co-somministrazione di ketoconazolo e pasireotide non e’ raccomandata, perche’ questa combinazione puo’ prolungare l’intervallo QT in pazienti con disturbi del ritmo cardiaco noti (vedere paragrafo 4.5). Disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti: dopo la remissione della sindrome di Cushing, anche dopo il trattamento con ketoconazolo, e’ stata descritta l’esacerbazione o lo sviluppo di disturbi infiammatori/autoimmuni. Ipazienti con sindrome di Cushing e disturbi infiammatori/autoimmuni coesistenti devono essere controllati dopo la normalizzazione dei livelli di cortisolo ottenuta con ketoconazolo. Alcool: ai pazienti deve essere sconsigliato il consumo di alcool durante il trattamento (vedere paragrafo 4.5). Avvertenza relativa agli eccipienti: questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o damalassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
INTERAZIONI
Terapia concomitante con medicinali controindicati durante il trattamento con ketaconazolo e che causano reazioni avverse potenzialmente fatali: inibitori della reduttasi di HMG-CoA metabolizzati da CYP3A4 (ades. simvastatina, atorvastatina e lovastatina) a causa dell’aumento del rischio di tossicita’ muscolo-scheletrica, compresa la rabdomiolisi; eplerenone per l’aumento del rischio di iperkaliemia e ipotensione; sostanze la cui concentrazione plasmatica puo’ aumentare e che possonoprolungare l’intervallo QT: metadone, disopiramide, chinidina, dronedarone, pimozide, sertindolo, saquinavir (saquinavir/ritonavir 1000/100mg bid), ranolazina, mizolastina, alofantrina; dabigatran per l’aumento del rischio emorragico; triazolam, midazolam orale e alprazolam perla capacita’ di indurre prolungata o aumentata sedazione e depressione respiratoria; alcaloidi ergotinici (ad es. diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina) perl’aumento del rischio di ergotismo e altre reazioni avverse da vasospasmo gravi; lurasidone; quetiapina per l’aumento del rischio di tossicita’; telitromicina e claritromicina in pazienti con insufficienza renale grave per l’aumento del rischio di epatotossicita’ e di prolungamento dell’intervallo QT; felodipina, nisoldipina per l’aumento del rischio di edema e insufficienza cardiaca congestizia; colchicina in pazienti con insufficienza renale per l’aumento del rischio di reazioni avverse gravi; irinotecan per l’alterazione del metabolismo di questo medicinale; everolimus, sirolimus (chiamato anche rapamicina) per l’incremento delle concentrazioni plasmatiche di questi medicinali; vardenafil in uomini di eta’ superiore ai 75 anni per l’aumento del rischio di reazioni avverse; paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) per l’aumento del rischio di reazioni avverse; fesoterodina e solifenacina in pazienticon insufficienza renale; tolvaptan impiegato per una patologia specifica chiamata “sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico”. La lista sopra riportata non e’ un elenco esaustivo dei composti che possono interagire con ketoconazolo e causare reazioni potenzialmente fatali. Medicinali che influiscono sull’assorbimento di ketoconazolo I medicinali che influiscono sull’acidita’ gastrica riducono l’assorbimento di ketoconazolo (vedere paragrafo 4.4). Effetti di altri medicinali sul metabolismo di ketoconazolo. Il ketoconazolo e’ metabolizzato prevalentemente dal citocromo CYP3A4. Medicinali induttori enzimatici come rifampicina, rifabutina, carbamazepina, isoniazide, nevirapina, mitotano e fenitoina possono ridurre significativamente la biodisponibilita’ di ketoconazolo. L’uso di ketoconazolo con induttori enzimatici potenti non e’ raccomandato. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ades. antivirali come ritonavir, darunavir con booster di ritonavir e fosamprenavir con booster di ritonavir) possono aumentare la biodisponibilita’ di ketoconazolo, per cui questi medicinali devono essere usaticon cautela nella co-somministrazione con ketoconazolo, e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evidenziare eventuali segni e sintomi di insufficienza surrenalica. La dose di ketoconazolo deve essere aggiustata di conseguenza. Effetti di ketoconazolo sul metabolismo di altri prodotti medicinali. Il ketoconazolo e’ un inibitore potente di CYP3A4 e puo’ inibire il metabolismo dei medicinali metabolizzati da questo enzima. Cio’ puo’ aumentare e/o prolungare i loro effetti,comprese le reazioni avverse. – I dati in vitro indicano che ketoconazolo e’ un inibitore di CYP1A2 e non inibisce significativamente CYP 2A6 e 2E1. A concentrazioni clinicamente rilevanti, l’inibizione di CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 e 2D6 da parte di ketoconazolo non puo’ essere esclusa. Il ketoconazolo puo’ inibire il trasporto di medicinali da parte della P-gp, causando un possibile aumento della concentrazione plasmatica di questi medicinali. Il ketoconazolo inibisce la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) negli studi in vitro. I dati sull’inibizione indicano che non e’ possibile escludere il rischio di interazione con i substrati della BCRP a livello sistemico con dosi di ketoconazolo molto elevate. Il ketoconazolo puo’ inibire la BCRP a livello intestinale a concentrazioni clinicamente rilevanti. Dato il rapido assorbimento di ketoconazolo, e’ necessario attendere 2 ore dall’assunzione di ketoconazolo prima di prendere substrati della BCRP. Analgesici oppioidi. Metadone: controindicata a causa dell’aumento del rischio di eventi cardiovascolari gravi, compresi prolungamento dell’intervallo qt e torsione di punta, o di depressione respiratoria o delle funzioni del snc (sistema nervoso centrale) (vedere paragrafo 4.3). Buprenorfina ev e sublinguale: monitoraggio attento. Adeguare la dose di buprenorfina. Alfentanil, fentanil: si raccomanda attento monitoraggio degli effetti avversi (depressione respiratoria, sedazione). Pu? essere necessario ridurre la dose di alfentanil e fentanil. Ossicodone: monitoraggio attento. Pu? essere necessario un aggiustamento della dose di ossicodone. Antiaritmici. Disopiramide, chinidina: controindicata a causa del rischiodi eventi cardiovascolari gravi, compreso il prolungamento dell’intervallo qt (vedere paragrafo 4.3). Dronedarone; digossina: si raccomandaattento monitoraggio dei livelli di digossina. Anticoagulanti e antipiastrinici. Dabigatran: controindicata per l’aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.3). Rivaroxaban: non raccomandata per l’aumento del rischio emorragico. Apixaban: non raccomandata per l’aumento del rischio emorragico. Cilostazolo: monitoraggio attento. In combinazione con ketoconazole hra si raccomanda una dose di cilostazolo di 50 mg due volte al giorno. Warfarin e altri farmaci cumarinici: monitoraggio attento. Si raccomanda il monitoraggio dell’inr (international normalised ratio). Edoxaban: la dose di edoxaban deve essere ridotta con l’uso concomitante, consultare l’rcp di edoxaban. Antiepilettici. Carbamazepina, fenitoina: non raccomandata. (vedere anche “effetti di altriprodotti medicinali sul metabolismo di ketoconazole hra”). Antidiabetici. Repaglinide: monitoraggio attento. Pu? essere necessario un aggiustamento della dose di repaglinide. Saxagliptina: monitoraggio attento. Pu? essere necessario un aggiustamento della dose di saxagliptina. Tolbutamide: monitoraggio attento. Pu? essere necessario un aggiustamento della dose di tolbutamide. Anti-infettivi. Rifabutina, rifampicina,isoniazide: non raccomandata. (vedere anche “effetti di altri prodotti medicinali sul metabolismo di ketoconazole hra”). Telitromicina, claritromicina: non raccomandata. Controindicata in pazienti con insufficienza renale grave per il rischio di prolungamento dell’intervallo qt e reazioni avverse epatiche gravi (vedere paragrafo 4.3).
EFFETTI INDESIDERATI
Sintesi del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu’ frequenti sono insufficienza surrenalica, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, prurito, eruzione cutanea e innalzamento degli enzimi epatici. La reazione avversa piu’ grave e’ l’epatotossicita’, principalmente come tossicita’ epatocellulare acuta, ma puo’ anche verificarsi un danno di tipo colestatico o un pattern di tossicita’ misto. ASAT, ALAT, gammaGT, bilirubina e fosfatasi alcalina devono essere monitorati a intervalli frequenti durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Lasicurezza del ketoconazolo e’ stata valutata in base alla letteraturapubblicata e all’uso del ketoconazolo come trattamento antimicotico. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate per classe sistemico-organica. Le classi di frequenza sono definite secondo la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (da >= 1/100 a < 1/10), non comune (da >= 1/1.000 a < 1/100), rara (da >= 1/10.000 a < 1/1.000), molto rara (< 1/10.000) e non nota (che non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravita’ decrescente. Incidenza di reazioni avverse e anomalie di laboratoriomarcate riferite in letteratura in pazienti adulti e adolescenti. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: condizioni allergiche inclusi shock anafilattico, reazione anafilattoide e reazione anafilattica eangioedema. Patologie endocrine. Comune: insufficienza surrenalica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: intolleranza all’alcool, anoressia, aumento dell’appetito. Disturbi psichiatrici. Non nota: insonnia, nervosismo. Patologie del sistema nervoso. Non comune:cefalea, capogiro, sonnolenza; non nota: aumento della pressione endocranica (papilledema, fontanella sporgente), parestesie. Patologie dell’occhio. Non nota: fotofobia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: epistassi. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, dolore addominale, vomito, diarrea; non nota: dispepsia, flatulenza, alterazione del colore della lingua, bocca secca, disgeusia. Patologie epatobiliari. Molto comune: test di funzionalit? epatica anormali; rara: epatotossicit? grave, inclusi ittero, epatite, necrosi epatica, cirrosi epatica, insufficienza epatica con casi che richiedono iltrapianto o che portano al decesso. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito, eruzione cutanea; non comune: orticaria, alopecia; non nota: fotosensibilit?, eritema multiforme, dermatite, eritema, xeroderma. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non nota: mialgia, artralgia. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: disturbi mestruali, azoospermia, disfunzione erettile, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; molto rara: piressia; non nota: edema periferico, malessere, vampate di calore. Esami diagnostici. Molto comune: enzimi epatici aumentati; noncomune: conta delle piastrine diminuita; non nota: riduzione transitoria delle concentrazioni di testosterone. Descrizione di alcune reazioni avverse. Epatotossicita’: l’epatotossicita’ grave causata dal trattamento con ketoconazolo e’ rara (1/15.000). E’ stato osservato prevalentemente un danno epatocellulare acuto, cosi’ come un danno di tipo colestatico o un pattern misto di tossicita’. Sono stati riportati casi fatali, in particolare quando il trattamento e’ stato continuato nonostante l’innalzamento degli enzimi epatici. Sono stati osservati incrementi degli enzimi epatici (<= 5N e > 5N) in ?13,5% e =2,5% dei pazienti rispettivamente, verificatisi con maggiore frequenza nei primi 6 mesi di trattamento. I livelli degli enzimi epatici sono rientrati nella norma entro 2-12 settimane dopo una riduzione della dose o l’interruzione del ketoconazolo. L’epatotossicita’ non sembra essere dose-dipendente. Prima di considerare la terapia con ketoconazolo, bisogna tenere conto di tutti i potenziali fattori associati di epatotossicita’ e della eventuale rilevazione di livelli di enzimi epatici anormali prima dell’inizio del trattamento con ketoconazolo. Il ketoconazolo non deve essere somministrato quando gli enzimi epatici sono superiori a 2 volte il limite superiore della norma o in associazione con altri medicinali epatotossici. Il monitoraggio degli enzimi epatici deve essere eseguito una volta alla settimana durante il primo mese di trattamento e in seguito con cadenza mensile per 6 mesi. Se si rileva un incremento degli enzimi epatici inferiore a 3 volte il limite superiore della norma, deve essere eseguito un monitoraggio piu’ rigoroso della funzionalita’ epatica e la dose giornaliera deve essere ridotta di almeno 200 mg. In caso di incremento dei livelli di enzimi epatici superiore a 3 volte il limite superiore della norma, ketoconazolo deve essere interrotto immediatamente e non deve essere reintrodotto a causa del rischio di epatotossicita’ grave. Insufficienza surrenalica: l’insufficienza surrenalica puo’ verificarsi in pazienti che assumono ketoconazolo senzaterapia sostitutiva dei corticosteroidi (regime con sola terapia soppressiva) o se la terapia sostitutiva con glucocorticoidi e’ insufficiente (per i pazienti trattati con regime combinato di terapia soppressiva e terapia sostitutiva). Monitorare e istruire i pazienti sui segni e sintomi associati all’ipocortisolismo (ad es. debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperkaliemia, iponatriemiao ipoglicemia). L’insufficienza surrenalica puo’ essere rilevata con la valutazione clinica periodica e il monitoraggio periodico dei livelli di cortisolo plasmatico/sierico o salivare. In caso di insufficienza surrenalica, il trattamento con Ketoconazole HRA deve essere temporaneamente sospeso oppure ridotto di dose e, se necessario, si deve aggiungere una terapia sostitutiva dei corticosteroidi. Popolazione pediatrica: la frequenza dell’epatotossicita’ potrebbe essere superiore negli adolescenti rispetto agli adulti. In letteratura, due dei 24 pazienti pediatrici trattati con ketoconazolo hanno sviluppato epatotossicita’ grave. Una ragazza di 14 anni trattata per malattia di Cushing con ketoconazolo 200 mg due volte al giorno ha presentato un mese piu’ tardi ittero, febbre, anoressia, nausea e vomito. Il ketoconazolo e’ statointerrotto, ma le sue condizioni sono deteriorate rapidamente e la paziente e’ deceduta. Una ragazza di 17 anni e’ stata trattata con ketoconazolo 1.200 mg/die per un carcinoma surrenalico con metastasi epatiche e ha presentato funzionalita’ epatica alterata a 22 giorni. Dopo l’interruzione del ketoconazolo, gli enzimi epatici sono rientrati nellanorma entro 3 settimane (paragrafo 5.1).
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati relativi all’uso di ketoconazolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati preclinici mostrano che ketoconazolo attraversa la placenta ed e’ teratogeno. Il ketoconazolo e’ controindicato durante la gravidanza e non deve essere impiegato in donne in eta’ fertile che non usano misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3). Allattamento: dal momento che il ketoconazolo e’ escreto nel latte, le madri in trattamento non devono allattare durante la terapia con Ketoconazole HRA (vedereparagrafo 4.3). Fertilita’: gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sui parametri riproduttivi maschili e femminili (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
COMPRESSE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER