DENOMINAZIONE
ORKAMBI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuoveinformazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiesto disegnalare qualsiasi reazione avversa sospetta).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Altri preparati per il sistema respiratorio.
PRINCIPI ATTIVI
Questo farmaco da 100 mg/125 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor. Questo farmaco da 200 mg/125 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di lumacaftor e 125 mg di ivacaftor.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa acetato succinato, povidone (K30), sodio laurilsolfato, magnesio stearato. Rivestimento: alcol polivinilico, titanio biossido (E171), macrogol (3350), talco, carminio (E120), blu brillante FCFlacca di alluminio (E133), carminio d’indaco lacca di alluminio (E132). Inchiostro di stampa: gomma lacca, ossido di ferro nero (E172), propilenglicole, soluzione di ammoniaca concentrata.
INDICAZIONI
Questo farmaco in compresse e’ indicato per il trattamento della fibrosi cistica (FC), in pazienti di eta’ pari o superiore a 6 anni omozigoti per la mutazione F508 del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
POSOLOGIA
Questo farmaco deve essere prescritto esclusivamente da medici esperti nel trattamento della fibrosi cistica. Se il genotipo del paziente non e’ noto, la presenza della mutazione F508 del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, in entrambi gli alleli del gene CFTR. Posologia. Raccomandazioni posologiche in pazienti di eta’ pari o superiore a 6 anni. Et?: da 6 a 11 anni; dose: 2 compresse di lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg ogni 12 ore; dose giornaliera totale: lumacaftor 400 mg/ivacaftor 500 mg. Et?: 12 anni e oltre; dose: 2 compresse di lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg ogni 12 ore Dose giornaliera totale: lumacaftor 800 mg/ivacaftor 500 mg. I pazienti possono iniziare il trattamento in qualsiasi giorno della settimana. Questo medicinale deve essere assunto con alimenti contenenti grassi. Un pasto o uno spuntino contenente grassi deve essere consumato subito prima o subito dopo la somministrazione della dose. Dimenticanza di una dose: se sono trascorse meno di 6 ore dall’ora della dose dimenticata, la dose prevista deve essere assunta con alimenti contenenti grassi. Se sono trascorse piu’ di 6 ore, si deve avvisare il paziente diattendere fino alla dose successiva prevista. Non si deve prendere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Uso concomitante di inibitori del CYP3A: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3Anei pazienti che stanno assumendo questo farmaco. Tuttavia, quando siinizia il trattamento in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, ridurre la dose a una compressa al giorno (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di eta’ compresa tra 6 e 11 anni; lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di eta’ pari o superiore a 12 anni) per la prima settimana di trattamento, per tenere conto dell’effetto di induzione allo steady-state di lumacaftor. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata.Se il trattamento viene interrotto per piu’ di una settimana e poi ripreso in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, ridurre la dose a una compressa al giorno (lumacaftor 100 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di eta’ compresa tra 6 e 11 anni; lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg per i pazienti di eta’ pari o superiore a 12 anni) per la prima settimana di ripresa del trattamento. Dopo questo periodo, il trattamento deve continuare alla dose giornaliera raccomandata. Popolazioni speciali. Compromissione renale: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Si raccomanda cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore o pari a 30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale. Compromissione epatica: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A). Per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B), si raccomanda una riduzione della dose. Non c’e’ esperienza sull’uso del medicinale in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh Classe C), ma si prevede un’esposizione piu’ elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata. Pertanto, dopo avere valutato i rischi e i benefici del trattamento, questo medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica severa, a una dose ridotta. Aggiustamentidella dose raccomandati per i pazienti con compromissione epatica. Compromissione epatica: compromissione epatica lieve (child pugh classe a); aggiustamento della dose: nessun aggiustamento della dose. Dose giornaliera totale. Per i pazienti di et? compresa tra 6 e 11 anni: 400 mg di lumacaftor + 500 mg di ivacaftor. Per i pazienti di et? pari o superiore a 12 anni: 800 mg di lumacaftor + 500 mg di ivacaftor. Compromissione epatica: compromissione epatica moderata (child pugh classe b); aggiustamento della dose. Per i pazienti di et? compresa tra 6 e 11anni: 2 compresse da 100 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 100 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo). Per i pazienti di et? pari o superiore a 12 anni: 2 compresse da 200 mg/125 mg alla mattina + 1 compressada 200 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo). Dose giornaliera totale. Per i pazienti di et? compresa tra 6 e 11 anni: 300 mg di lumacaftor + 375 mg di ivacaftor. Per i pazienti di et? pari o superiore a 12 anni: 600 mg di lumacaftor +375 mg di ivacaftor. Compromissione epatica: compromissione epatica severa (child pugh classe c); aggiustamento della dose. Per i pazienti di et? compresa tra 6 e 11 anni: 1 compressa da 100 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 100 mg/125 mg alla sera (12ore dopo) oppure una dose giornaliera ridotta. Per i pazienti di et? pari o superiore a 12 anni: 1 compressa da 200 mg/125 mg alla mattina + 1 compressa da 200 mg/125 mg alla sera (12 ore dopo) oppure una dosegiornaliera ridotta. Dose giornaliera totale. Per i pazienti di et? compresa tra 6 e 11 anni: 200 mg di lumacaftor + 250 mg di ivacaftor oppure una dose giornaliera ridotta. Per i pazienti di et? pari o superiore a 12 anni: 400 mg di lumacaftor +250 mg di ivacaftor oppure una dose giornaliera ridotta. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di questo farmaco nei bambini al di sotto di 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Non devono cioe’ masticare, rompere o dissolvere le compresse.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Pazienti con FC eterozigoti per la mutazione F508 del nel gene CFTR: lumacaftor/ivacaftor non e’ efficace nei pazienti affetti da FC che hanno la mutazione F508 del su un allele, piu’ un secondo allele con unamutazione che prevedibilmente determina una mancanza di produzione diCFTR o che non risponde a ivacaftor in vitro. Pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR: lumacaftor/ivacaftor non e’ stato studiato in pazienti con FC che hanno una mutazione di gating (di classe III) nel gene CFTR in un allele, con o senza la mutazione F508 del sull’altro allele. Poiche’ l’esposizione a ivacaftor viene ridotta in misura molto significativa quando e’ somministrato in associazione a lumacaftor, lumacaftor/ivacaftor non deve essere usato in questi pazienti. Reazioni avverse respiratorie: le reazioni avverse respiratorie (ad es. fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anomala) sono state piu’ comuni durante l’inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Eventi respiratori gravi sono stati osservati con maggiore frequenza in pazienti con percentuale del volume espiratorio forzato in 1 secondo predetto (ppFEV 1) < 40 e possono comportare l’interruzione del medicinale. L’esperienza clinica in pazienti con ppFEV 1 < 40 e’ limitata e si raccomanda un monitoraggio supplementare di tali pazienti durante l’inizio della terapia. Una riduzione transitoria del FEV 1 e’ stata inoltre osservata in alcuni pazienti dopo l’inizio della terapia con lumacaftor/ivacaftor. Non e’ consigliabile iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti con esacerbazione polmonare perche’ non c’e’ esperienza in merito. Effettosulla pressione arteriosa: un aumento della pressione arteriosa e’ stato osservato in alcuni pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor. Durante il trattamento, la pressione arteriosa deve essere monitorata periodicamente in tutti i pazienti. Pazienti con epatopatia avanzata: anomalie della funzionalita’ epatica, inclusa epatopatia avanzata, possono essere presenti nei pazienti affetti da FC. Un peggioramento della funzionalita’ epatica e’ stato riferito nei pazienti con epatopatia avanzata. Scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienza epatica con esito fatale, e’ stato segnalato in pazienti affetti da FC con cirrosi preesistente e ipertensione portale trattati con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con epatopatia avanzata e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. Se si decide di utilizzare lumacaftor/ivacaftor, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento e la dose deve essere ridotta. Reazioni avverse epatobiliari:un aumento delle transaminasi e’ stato segnalato con frequenza comunenei pazienti con FC trattati con lumacaftor/ivacaftor. In alcuni casi, questi aumenti sono stati associati ad aumenti concomitanti della bilirubinemia totale. Gli aumenti delle transaminasi sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici, rispetto agli adulti. Non essendo possibile escludere un’associazione con il danno epatico, si raccomanda di eseguire valutazioni dei test della funzione epatica (ALT, AST e bilirubina) prima di iniziare il trattamento con lumacaftor/ivacaftor, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con storia di aumenti dei livelli di ALT, AST o bilirubina, si deve considerare un monitoraggio piu’ frequente. In caso di un aumento significativo dell’ALT o dell’AST, cono senza aumento della bilirubina (ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma [ULN], oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN e/o ittero clinico), si deve interrompere la somministrazione di lumacaftor/ivacaftor e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Deve essere eseguitaun’indagine approfondita delle potenziali cause e i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare la progressione clinica. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento. Interazioni con medicinali. Substrati del CYP3A: lumacaftor e’ un forte induttore del CYP3A. La somministrazione concomitante con substrati sensibili del CYP3A o substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto non e’ raccomandata. Non si deve fare affidamento sui contraccettivi ormonali, inclusi quelli orali, iniettabili, transdermici e impiantabili, come metodo di contraccezione efficace in caso di somministrazione concomitante con questo farmaco. Forti induttori del CYP3A: ivacaftor e’ un substrato di CYP3A4 e CYP3A5. Pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, iperico [Hypericum perforatum]), non e’ raccomandata. Compromissione renale: si raccomanda cautela nell’uso di lumacaftor/ivacaftor in pazienti con compromissione renale severa o malattia renale allo stadio terminale. Cataratta: casi di opacita’ non congenita del cristallino, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con lumacaftor/ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi ed esposizione a radiazioni), non si puo’ escludere un possibile rischio imputabile a ivacaftor. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con lumacaftor/ivacaftor si raccomandano esami oftalmologici al basale e durante il trattamento. Pazienti sottoposti a trapianto d’organo: lumacaftor/ivacaftor non e’ stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non e’ raccomandato. Contenuto di sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioe’ essenzialmente ‘senza sodio’.
INTERAZIONI
Sulla base dell’esposizione e delle dosi indicate, il profilo delle interazioni si ritiene identico per tutti i dosaggi e tutte le forme farmaceutiche. Lumacaftor e’ un forte induttore del CYP3A, mentre ivacaftor e’ un debole inibitore del CYP3A quando e’ somministrato in monoterapia. Esiste la possibilita’ che altri medicinali influiscano su lumacaftor/ivacaftor in caso di somministrazione concomitante, e che lumacaftor/ivacaftor influisca su altri medicinali. Potenziale influenza dialtri medicinali su lumacaftor/ivacaftor. Inibitori del CYP3A: la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor e itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, non ha influito sull’esposizione a lumacaftor, ma ha aumentato di 4,3 volte l’esposizione a ivacaftor. A causa dell’effetto di induzione di lumacaftor sul CYP3A, allo steady-state, non si prevede che l’esposizione netta a ivacaftor in caso di somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A superi quella raggiuntain assenza di lumacaftor a una dose di 150 mg ogni 12 ore, la dose approvata di ivacaftor in monoterapia. Non e’ necessario alcun aggiustamento della dose nel caso in cui si inizi il trattamento con inibitori del CYP3A in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor. Tuttavia, quando si inizia il trattamento con lumacaftor/ivacaftor in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A, la dose deve essere aggiustata. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di moderati o deboli inibitori del CYP3A. Induttori del CYP3A: la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha avuto un effetto minimo sull’esposizione a lumacaftor, ma ha ridotto l’esposizione a ivacaftor (AUC) del 57%. Pertanto, la somministrazione concomitante di lumacaftor/ivacaftor con forti induttori del CYP3A non e’ raccomandata. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante dimoderati o deboli induttori del CYP3A. Potenziale influenza di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali. Substrati del CYP3A: lumacaftor e’un forte induttore del CYP3A. Ivacaftor e’ un debole inibitore del CYP3A quando e’ somministrato in monoterapia. L’effetto netto della terapia con lumacaftor/ivacaftor e’ prevedibilmente una forte induzione del CYP3A. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati del CYP3A puo’ ridurre l’esposizione di questi substrati. Substrati della P-gp: gli studi in vitro indicano che lumacaftor ha il potenziale sia di inibire sia di indurre la P-gp. Inoltre, uno studio clinico condotto con ivacaftor in monoterapia ha dimostrato che ivacaftor e’ un debole inibitore della P-gp. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor e substrati della P-gp (ad es. digossina) puo’ alterare l’esposizione di questi substrati. Substrati del CYP2B6 eCYP2C: l’interazione con substrati del CYP2B6 e CYP2C non e’ stata studiata in vivo. Gli studi in vitro suggeriscono che lumacaftor ha il potenziale di indurre CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19; tuttavia, in vitro e’ stata osservata anche l’inibizione del CYP2C8 e del CYP2C9. Inoltre, gli studi in vitro suggeriscono che ivacaftor puo’ inibire il CYP2C9. Di conseguenza, l’uso concomitante di lumacaftor/ivacaftor puo’ alterare (ossia aumentare o diminuire) l’esposizione dei substrati delCYP2C8 e del CYP2C9, ridurre l’esposizione dei substrati del CYP2C19 e ridurre sostanzialmente l’esposizione dei substrati del CYP2B6. Potenziale di lumacaftor/ivacaftor di interagire con i trasportatori: gli esperimenti in vitro mostrano che lumacaftor e’ un substrato per la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). La somministrazione concomitante di questo farmaco con medicinali che inibiscono la BCRP puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di lumacaftor. Lumacaftor inibisce il trasportatore di anioni organici (OAT) 1 e 3. Lumacaftor e ivacaftor sono inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di questo medicinale con medicinali che sono substrati per il trasportodell’OAT1/3 e della BCRP puo’ aumentare le concentrazioni plasmatichedi tali medicinali. Lumacaftor e ivacaftor non sono inibitori dell’OATP1B1, dell’OATP1B3 e del trasportatore di cationi organici (OCT) 1 e 2. Ivacaftor non e’ un inibitore dell’OAT1 e dell’OAT3. Interazioni accertate e altre interazioni potenzialmente significative: il riassuntoseguente riporta l’effetto accertato o previsto di lumacaftor/ivacaftor su altri medicinali, o l’effetto di altri medicinali su lumacaftor/ivacaftor. Le informazioni riportate derivano principalmente da studi in vitro. Le raccomandazioni fornite di seguito si basano su studi di interazione, rilevanza clinica o interazioni previste a causa delle vie di eliminazione. Le interazioni di maggiore rilevanza clinica sono elencate per prime. Interazioni accertate e altre interazioni potenzialmente significative – raccomandazioni posologiche per l’uso di lumacaftor/ivacaftor con altri medicinali. Classe del medicinale concomitante: denominazione del principio attivo. Medicinali concomitanti di maggiore rilevanza clinica. Antiallergici: montelukast; commento clinico: non si raccomanda alcun aggiustamento della dose per montelukast. Si deve adottare un opportuno monitoraggio clinico, come ragionevole, in caso di somministrazione concomitante con lumacaftor/ivacaftor. Lumacaftor/ivacaftor pu? ridurre l’esposizione a montelukast, con possibile riduzione della sua efficacia. Fexofenadina; commento clinico: pu? essere necessario un aggiustamento della dose di fexofenadina per ottenere l’effetto clinico desiderato. Lumacaftor/ivacaftor pu? alterare l’esposizione a fexofenadina. Antibiotici: claritromicina, telitromicina; Commento clinico: non si raccomanda alcun aggiustamento della dose di lumacaftor/ivacaftor quando si inizia il trattamento con claritromicina o telitromicina in pazienti che stanno assumendo lumacaftor/ivacaftor.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu’ comuni negli studi clinici di fase 3 sono state: dispnea (14,0% vs. 7,8% con placebo), diarrea (11,0% vs. 8,4% con placebo) e nausea (10,2% vs. 7,6%con placebo). Le reazioni avverse gravi comprendevano eventi epatobiliari, ad es. aumento delle transaminasi, epatite colestatica ed encefalopatia epatica. Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse identificate dagli studi di fase 3 controllati verso placebo, della durata di 24 settimane (studi 1 e 2), nei pazienti di eta’ pari o superiore a 12 anni e da uno studio controllato verso placebo, della durata di24 settimane, nei pazienti di eta’ compresa tra 6 e 11 anni (studio 7), omozigoti per la mutazione F508 del nel gene CFTR, sono presentate ed elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. Anche le reazioni avverse osservate con ivacaftor da solo sono riportate di seguito. Le reazioni avverse sono classificate in base ai criteri di frequenza MedDRA: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse in pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in pazienti trattati con ivacaftor da solo. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: nasofaringite; comune: infezione delle vie respiratorie superiori, rinite. Patologie vascolari. Non comune: ipertensione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune:cefalea, capogiri; non comune: encefalopatia epatica. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Comune: otalgia, fastidio auricolare, tinnito, iperemia della membrana timpanica, disturbo vestibolare; non comune; congestione auricolare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: congestione nasale, dispnea, tosse produttiva, espettorato aumentato; comune: respirazione anomala, dolore orofaringeo,congestione sinusale, rinorrea, eritema faringeo, broncospasmo. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, dolore addominale superiore, diarrea, nausea; comune: flatulenza, vomito. Patologieepatobiliari. Comune: aumenti delle transaminasi; non comune: epatitecolestatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune:eruzione cutanea. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: mestruazioni irregolari, dismenorrea, metrorragia, massa in sede mammaria; non comune: menorragia, amenorrea, polimenorrea, infiammazione della mammella, ginecomastia, patologia del capezzolo, dolore del capezzolo, oligomenorrea. Esami diagnostici. Molto comune: batteri nell’escreato; comune: aumento della creatinfosfochinasi ematica; non comune: aumento della pressione arteriosa. I dati di sicurezza derivati da 1.029 pazienti di eta’ pari o superiore a 12 anni, che erano omozigoti per la mutazione F508 del nel gene CFTR trattati con lumacaftor/ivacaftor per un ulteriore periodo massimo di 96 settimane nello studio di rollover per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia alungo termine (studio 3), sono risultati simili a quelli rilevati negli studi controllati verso placebo della durata di 24 settimane. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Reazioni avverse epatobiliari:durante gli studi 1 e 2, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN e’ stata dello 0,8%, 2,0% e 5,2% e dello 0,5%, 1,9% e 5,1% rispettivamente nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo. L’incidenza delle reazioni avverse correlate alle transaminasi e’ stata del 5,1% e del 4,6% rispettivamente nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor e in quelli trattati con placebo. Sette pazienti che avevano ricevuto lumacaftor/ivacaftor hanno manifestato reazioni avverse gravi di natura epatica con aumento delle transaminasi, 3 delle quali con concomitante aumento della bilirubina totale. Dopo l’interruzione di lumacaftor/ivacaftor, i test di funzionalita’ epatica sono tornati ai valori iniziali o sono migliorati sostanzialmente in tutti i pazienti. Tra 7 pazienti con cirrosi e/o ipertensione portale preesistenti, trattati conlumacaftor/ivacaftor negli studi di fase 3 controllati verso placebo,un peggioramento della funzionalita’ epatica con aumento di ALT, AST,bilirubina ed encefalopatia epatica e’ stato osservato in un paziente. L’evento si e’ verificato entro 5 giorni dall’inizio del trattamentoe si e’ risolto dopo l’interruzione di lumacaftor/ivacaftor. Casi post-marketing di scompenso della funzione epatica, inclusa insufficienzaepatica con esito fatale, sono stati segnalati in pazienti affetti daFC con cirrosi preesistente e ipertensione portale che erano stati trattati con lumacaftor/ivacaftor. Reazioni avverse respiratorie: durante gli studi 1 e 2, l’incidenza di reazioni avverse respiratorie (ad es. fastidio al torace, dispnea, broncospasmo e respirazione anomala) e’stata del 26,3% nei pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor, rispetto al 17,0% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza di queste reazioni avverse e’ stata piu’ comune nei pazienti con FEV 1 piu’ basso prima del trattamento. Circa tre quarti degli eventi sono iniziati durante la prima settimana di trattamento e nella maggior parte dei pazienti gli eventi si sono risolti senza interruzione della terapia. La maggior parte delle reazioni avverse e’ stata di lieve o moderata severita’, non grave e non ha comportato l’interruzione del trattamento. Durante uno studio clinico di fase 3b in aperto, della durata di 24 settimane (studio 5), in 46 pazienti di eta’ pari o superiore a 12 anni con malattia polmonare avanzata (ppFEV 1 < 40) [ppFEV 1 media pari a 29,1 al basale (intervallo: da 18,3 a 42,0)], l’incidenza di reazioni avverse respiratorie e’ stata del 65,2%.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati relativi all’uso di lumacaftor/ivacaftor in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali condotti con lumacaftor e ivacaftor non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicita’ riproduttiva e dello sviluppo, mentre effetti sono stati notati con ivacaftor solo a dosi tossiche per la madre. A scopo precauzionale, e’ preferibile evitare l’uso di lumacaftor/ivacaftor durante la gravidanza, a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con lumacaftor/ivacaftor. Allattamento: non e’ noto se lumacaftor e/o ivacaftor e metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione sia di lumacaftor sia di ivacaftor nel latte di femmine di ratto. Pertanto, il rischio per i lattanti non puo’ essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con lumacaftor/ivacaftor tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficiodella terapia per la donna. Fertilita’: non sono disponibili dati riguardo agli effetti di lumacaftor e/o ivacaftor sulla fertilita’ negli esseri umani. Lumacaftor non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilita’ e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto. Ivacaftor ha alterato gli indici di fertilita’ e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto.
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER