DENOMINAZIONE
PARSABIV SOLUZIONE INIETTABILE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Omeostasi del calcio, agenti anti-paratiroidei.
PRINCIPI ATTIVI
Parsabiv 2,5 mg soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene 2,5 mg di etelcalcetide (come cloridrato) in 0,5 mL di soluzione; ogni mL contiene 5 mg di etelcalcetide. Parsabiv 5 mg soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene 5 mg di etelcalcetide (come cloridrato) in 1 mLdi soluzione; ogni mL contiene 5 mg di etelcalcetide. Parsabiv 10 mg soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene 10 mg di etelcalcetide(come cloridrato) in 2 mL di soluzione; ogni mL contiene 5 mg di etelcalcetide. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Sodio cloruro, acido succinico, acqua per preparazioni iniettabili, acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH), sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH).
INDICAZIONI
Parsabiv e’ indicato per il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (SHPT) in pazienti adulti con malattia renale cronica (CKD) in emodialisi.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; la somministrazione di Parsabiv non deve essere iniziata se i livelli sierici corretti di calcio sono al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalita’ (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
POSOLOGIA
Posologia: la dose iniziale raccomandata di etelcalcetide e’ di 5 mg somministrata mediante iniezione in bolo 3 volte a settimana. Il calcio corretto (cCa) sierico deve essere uguale o superiore al limite inferiore dell’intervallo di normalita’ prima della somministrazione dellaprima dose di Parsabiv, di un incremento della dose o della ripresa del trattamento dopo un’interruzione dello stesso (vedere anche Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio). Parsabiv non deve essere somministrato piu’ di 3 volte a settimana. Titolazione della dose: Parsabiv deve essere titolato in modo che le dosi siano personalizzate tra 2,5 mg e 15 mg. La dose puo’ essere aumentata con incrementi di 2,5 mg o 5 mg con una frequenza non inferiore alle 4 settimanefino a una dose massima di 15 mg 3 volte a settimana per raggiungere i livelli target di paratormone (PTH) desiderati. Aggiustamenti della dose basati sui livelli di PTH: i livelli di PTH devono essere misurati 4 settimane dopo l’inizio del trattamento con Parsabiv o l’aggiustamento della dose, e approssimativamente ogni 1-3 mesi durante il mantenimento. Puo’ essere necessario un aggiustamento della dose in qualunque momento durante il trattamento, anche nella fase di mantenimento. Seil PTH e’ al di sotto di 100 pg/mL (10,6 pmol/L), si deve ridurre la dose o interromperla temporaneamente. Se il PTH non ritorna ad essere > 100 pg/mL, in seguito alla riduzione della dose, questa deve essere interrotta. Nei pazienti in cui la dose e’ stata interrotta, Parsabiv deve essere ripreso ad una dose inferiore una volta che il PTH e’ tornato ad essere > 150 pg/mL (15,9 pmol/L) e il calcio sierico corretto (cCa) predialisi e’ >= 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Qualora l’ultima dose somministrata al paziente sia stata di 2,5 mg, Parsabiv puo’ essere ripreso alla dose di 2,5 mg se il PTH e’ > 300 pg/mL (31,8 pmol/L), ed ilpiu’ recente valore sierico di cCa predialisi e’ >= 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Ulteriori raccomandazioni in merito alla gestione di bassi livelli di calcio sono riportate di seguito. Se si ritiene appropriato, Parsabiv puo’ essere usato nell’ambito di un regime terapeutico che comprende chelanti del fosforo e/o steroli della vitamina D (vedere paragrafo 5.1). Aggiustamenti della dose basati sui livelli sierici di calcio: il calcio sierico deve essere misurato entro 1 settimana dall’inizio del trattamento o dall’aggiustamento della dose di Parsabiv. Una volta stabilita la fase di mantenimento per un paziente, il calcio corretto sierico deve essere misurato approssimativamente ogni 4 settimane.Negli studi, il calcio sierico totale e’ stato misurato usando gli analizzatori modulari Roche. Il limite inferiore dell’intervallo di normalita’ relativo al calcio sierico corretto era 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). Altri test di laboratorio possono avere soglie diverse per quanto riguarda il limite inferiore dell’intervallo di normalita’. Qualora si verificassero riduzioni clinicamente significative del calcio sierico corretto al di sotto del limite inferiore dell’intervallo di normalita’e/o si manifestassero sintomi di ipocalcemia, si raccomanda di gestire la situazione nel modo seguente. Livello del calcio sierico correttoo sintomi clinici di ipocalcemia*: < 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) e >= 7,5mg/dl (1,88 mmol/l); se clinicamente indicato: iniziare ad assumere integratori di calcio, chelanti del fosforo contenenti calcio e/o steroli della vitamina D oppure incrementarne la dose; aumentare la concentrazione di calcio nel dializzato; prendere in considerazione la riduzione della dose di parsabiv. Livello del calcio sierico corretto o sintomi clinici di ipocalcemia*: < 7,5 mg/dl (1,88 mmol/l) o sintomi di ipocalcemia; raccomandazioni. Interrompere la somministrazione di parsabiv finch? i livelli sierici corretti di calcio non sono >= 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) e i sintomi di ipocalcemia (se presenti) non si sono risolti. Se clinicamente indicato: iniziare ad assumere integratori di calcio, chelanti del fosforo contenenti calcio e/o steroli della vitaminaD oppure incrementarne la dose; aumentare la concentrazione di calcionel dializzato. Riprendere la somministrazione di parsabiv ad una dose di 5 mg inferiore rispetto all’ultima dose somministrata. Se l’ultima dose somministrata al paziente fosse stata di 2,5 mg o 5 mg, riprendere alla dose di 2,5 mg quando i livelli sierici di calcio corretto sono >= 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l) e i sintomi di ipocalcemia (se presenti)non si sono risolti. * Il calcio totale e’ stato misurato usando un analizzatore modulare Roche. Per livelli di albumina < 4 g/dL cCa (mg/dL) = Ca totale (mg/dL) + (4 – albumina[g/dL])*0,8. Passaggio da cinacalcet a etelcalcetide: i pazienti non devono iniziare il trattamento con etelcalcetide prima di 7 giorni dall’ultima dose di cinacalcet e finche’ il valore sierico di calcio corretto non e’ uguale o al di sopra del limite inferiore dell’intervallo di normalita’ (vedere paragrafo 5.1). Dosi dimenticate: se non e’ stato effettuato un trattamento di emodialisi periodico programmato, non somministrare nessuna delle dosi saltate. Parsabiv deve essere somministrato alla stessa dose in occasione del successivo trattamento di emodialisi. Se le dosi non vengono somministrate per piu’ di 2 settimane, Parsabiv deve essere somministrato alla dose di 5 mg (o 2,5 mg, se questa fosse l’ultima dose somministrata al paziente) e titolato per raggiungere il PTH desiderato. Popolazioni speciali. Anziani: le dosi raccomandate per i pazienti anziani sono le medesime previste per i pazienti adulti. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di etelcalcetide nei bambini e negli adolescenti di eta’ inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: Parsabiv e’ somministrato nella linea venosa del circuito dialitico alla fine del trattamento di emodialisi durante la reinfusione o per via endovenosa dopo la reinfusione. Quando la somministrazione avviene durante la reinfusione, devono essere somministrati almeno 150 mL di volume di reinfusione dopo l’iniezione. Se la reinfusione e’ completata e Parsabiv non e’ stato somministrato, esso puo’ essere somministrato per via endovenosa seguito da almeno 10 mL di volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Parsabiv non deve essere diluito. I medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare l’assenza di particelle o di alterazione del colore prima della somministrazione.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C. – 8 gradi C.). Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
AVVERTENZE
Ipocalcemia: il trattamento con etelcalcetide non deve essere iniziato nei pazienti se il calcio sierico corretto e’ al di sotto del limiteinferiore dell’intervallo di normalita’ (vedere paragrafo 4.3). Le possibili manifestazioni di ipocalcemia comprendono parestesie, mialgie,spasmi muscolari e convulsioni. Poiche’ etelcalcetide abbassa il calcio sierico, i pazienti devono essere informati della necessita’ di rivolgersi ad un medico qualora avvertissero sintomi di ipocalcemia e devono essere monitorati per controllare l’eventuale insorgenza di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). I livelli sierici di calcio devono essere misurati prima di iniziare il trattamento, entro 1 settimana dall’inizio del trattamento con etelcalcetide o dall’aggiustamento della dosee ogni 4 settimane durante il trattamento. Se si verificano riduzioniclinicamente significative del calcio sierico corretto, si devono adottare delle misure per aumentare i livelli di calcio sierico (vedere paragrafo 4.2). Aritmia ventricolare e prolungamento del QT secondari aipocalcemia: le riduzioni del calcio sierico possono allungare l’intervallo QT, il che puo’ tradursi in un’aritmia ventricolare (vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con etelcalcetide, i livelli sierici di calcio devono essere attentamente monitorati nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, storia pregressa di prolungamento dell’intervallo QT, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa ed altre condizioni che predispongono al prolungamento del QT e all’aritmia ventricolare. Convulsioni: casi di convulsioni sono stati riportati in pazienti trattati con etelcalcetide (vedere paragrafo 4.8). La soglia di insorgenza delle convulsioni puo’ abbassarsi a causa di riduzioni significative dei livelli sierici di calcio. I livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati nei pazienti con anamnesi positiva per un disturbo convulsivo durante il trattamento con etelcalcetide. Peggioramento della insufficienza cardiaca: la funzionalita’ miocardica ridotta, l’ipotensione e l’insufficienzacardiaca congestizia (ICC) possono essere associati a riduzioni significative dei livelli sierici di calcio. I livelli di calcio sierico devono essere monitorati nei pazienti con anamnesi positiva per ICC durante il trattamento con etelcalcetide (vedere paragrafo 4.2), la quale puo’ essere associata a riduzioni dei livelli sierici di calcio. Co-somministrazione con altri medicinali: somministrare etelcalcetide con cautela nei pazienti che ricevono un qualunque altro medicinale noto per abbassare il calcio sierico. Monitorare attentamente il calcio sierico (vedere paragrafo 4.5). Ai pazienti in trattamento con etelcalcetide non deve essere somministrato cinacalcet. La co-somministrazione puo’ provocare ipocalcemia grave. Malattia adinamica delle ossa: se i livelli di PTH sono cronicamente soppressi al di sotto di 100 pg/mL, puo’svilupparsi una malattia adinamica delle ossa. Se i livelli di PTH scendono al di sotto dell’intervallo target raccomandato, si deve ridurre la dose di steroli della vitamina D e/o etelcalcetide oppure sospendere il trattamento. Dopo la sospensione, la terapia puo’ essere ripresa ad una dose inferiore per mantenere il PTH nell’intervallo target (vedere paragrafo 4.2). Immunogenicita’: negli studi clinici, il 7,1% dei pazienti affetti da SHPT e trattati con etelcalcetide per un massimodi 6 mesi e’ risultato positivo agli anticorpi leganti, l’80,3% di essi aveva anticorpi preesistenti. Nessuna evidenza di alterazioni del profilo farmacocinetico, della risposta clinica o del profilo di sicurezza e’ stata associata ad anticorpi anti-etelcalcetide preesistenti o in fase di sviluppo. Eccipiente con effetti noti: questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioe’ essenzialmente ‘senza sodio’.
INTERAZIONI
Non sono stati effettuati studi d’interazione. Non vi e’ un rischio noto di interazione farmacocinetica con etelcalcetide. In vitro , etelcalcetide non ha inibito o indotto gli enzimi CYP450 ed esso stesso none’ stato un substrato per il metabolismo dagli enzimi CYP450. In vitro , etelcalcetide non e’ stato un substrato delle proteine trasportatrici di efflusso e uptake; etelcalcetide non e’ stato un inibitore delle proteine trasportatrici comuni. La co-somministrazione in concomitanza di etelcalcetide con altri medicinali noti per abbassare i livelli sierici di calcio (ad es. cinacalcet e denosumab) puo’ determinare un aumento del rischio di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4). Ai pazientiin trattamento con etelcalcetide non deve essere somministrato cinacalcet (vedere paragrafo 4.4).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse molto comuni con Parsabiv sono calcemia ridotta (64%), vomito (13%), spasmi muscolari (12%), diarrea (11%) e nausea (11%). Essi sono stati di gravita’ dalieve a moderata e di natura transitoria nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia a causa di reazioni avverse e’ avvenuta principalmente per via di bassi livelli di calcio nel sangue, nausea e vomito. Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse sono riportate di seguito utilizzando la seguente convenzione: molto comune(>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, <1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (lafrequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse da studi clinici controllati e dall’esperienza post-marketing. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: reazioni di ipersensibilit? (compresa anafilassi). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: calcemia ridotta^1, 4; comune: ipocalcemia^1, 5, iperkaliemia^2, ipofosfatemia. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, parestesia^3; non comune: convulsioni^6. Patologie cardiache. Comune: peggioramento dello scompenso cardiaco^1, prolungamento del qt^1. Patologie vascolari. Comune: ipotensione. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito, diarrea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: spasmi muscolari; comune: mialgia. ^1; Vedere il paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate. ^2 Iperkaliemia comprende i preferred terms di iperkaliemia e aumento della potassiemia. ^3 Parestesia comprende i preferred terms di parestesia e ipoestesia. ^4 Riduzioni asintomatiche del calcio al di sotto di 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) o riduzioni asintomatiche clinicamente significative dei livelli sierici di cCa tra 7,5 e <8,3 mg/dL (1,88 e < 2,08 mmol/L) (che hanno richiesto un trattamento medico). ^5 Riduzioni sintomatiche di cCa sierico < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L). ^6 Vedere paragrafo 4.4. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Ipocalcemia: la maggior parte degli eventi di riduzione asintomatica del calcio nel sangue e ipocalcemia sintomatica e’ stata di gravita’ lieve o moderata. Negli studi controllati verso placebo combinati, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo trattato con Parsabiv rispetto a quelli del gruppo placebo ha sviluppato almeno un valore sierico di cCa < 7,0 mg/dL (1,75 mmol/L) (7,6% Parsabiv; 3,1% placebo), < 7,5 mg/dL (1,88 mmol/L) (27,1% Parsabiv; 5,5% placebo) e < 8,3 mg/dL (2,08 mmol/L) (78,6% Parsabiv; 19,4% placebo). In questi studi, l’1% dei pazienti del gruppo trattato con Parsabiv e lo 0% di quelli del gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa dell’evento avverso consistente in un basso valore sierico di calcio. Per ulteriori informazioni sulle possibili manifestazioni di ipocalcemia e sul monitoraggio dei livelli sierici di calcio, vedere rispettivamente i paragrafi 4.4 e 4.2. Prolungamento del QTc secondario a ipocalcemia: negli studi controllati verso placebo combinati, una percentuale maggiore di pazienti del gruppo trattato con Parsabiv rispetto a quelli del gruppo placebo ha presentato un aumento massimo dell’intervallo QTcF rispettoal basale di > 60 msec (1,2% Parsabiv; 0% placebo). L’incidenza di pazienti con QTcF predialisi post-basale massimo > 500 msec nel gruppo trattato con Parsabiv e nel gruppo placebo e’ stata rispettivamente del4,8 e dell’1,9%. Peggioramento dell’insufficienza cardiaca: negli studi controllati verso placebo combinati, l’incidenza di soggetti con ICC accertata che hanno richiesto l’ospedalizzazione e’ stata del 2,2% nel gruppo trattato con Parsabiv e dell’1,2% nel gruppo placebo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioniavverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco – Sito web: http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazi one-avversa).
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: i dati relativi all’uso di etelcalcetide in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animalinon indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, e’ preferibile evitare l’uso di Parsabiv durante la gravidanza. Allattamento: non e’ noto se etelcalcetide sia escreto nel latte materno. I dati disponibilisui ratti indicano che etelcalcetide viene escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non puo’ essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Parsabiv, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambinoe il beneficio della terapia per la donna. Fertilita’: non sono disponibili dati sull’effetto di etelcalcetide sulla fertilita’ umana. Studi condotti sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilita’ (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
48 MESI
Confezionamento
FLACONE