DENOMINAZIONE
PAXLOVID 150 MG + 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita’ di segnalazione dellereazioni avverse.)
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antivirali per uso sistemico.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa rivestita con film, rosa, contiene 150 mg di PF-07321332*. Ogni compressa rivestita con film, bianca, contiene 100 mg di ritonavir. * PF-07321332 corrisponde alla sostanza con il nome chimico: (1R,2S,5S)-N-((1S)-1-Ciano-2-((3S)-2-ossopirrolidin-3-il)etil)-3 -((2S)-3,3-dimetil-2-(2,2,2trifluoroacetammido)butanoil)-6,6-dim etil-3-azabiciclo[3.1.0]esano-2-carbossamide. Eccipiente con effetto noto: ogni compressa rivestita con film di colore rosa da 150 mg di PF-07321332 contiene 176 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Compresse rivestite con film di PF-07321332. Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale, sodio stearil fumarato. Film di rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa (E464), biossido di titanio (E171), polietilenglicole (E1521), ossido di ferro rosso (E172). Compresserivestite con film di ritonavir. Nucleo della compressa: copovidone, sorbitan laurato, silice colloidale anidra (E551), idrogenofosfato di calcio anidro, sodio stearil fumarato. Film di rivestimento: ipromellosa (E464), biossido di titanio (E171), macrogol (E1521), idrossipropilcellulosa (E463), talco (E553b), silice colloidale anidra (E551), polisorbato 80 (E433).
INDICAZIONI
Paxlovid e’ indicato per il trattamento della malattia da coronavirus2019 (COVID-19) negli adulti che non necessitano di ossigenoterapia supplementare e che sono ad elevato rischio di progressione a COVID-19 severa (vedere paragrafo 5.1).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Medicinali che dipendono fortemente dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni elevate sono associate a reazioni gravi e/o potenzialmente fatali. Medicinali potenti induttori del CYP3A, che riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di PF-07321332/ritonavir, possono essere associati alla potenziale perdita della risposta virologica e a possibile resistenza. Paxlovid non puo’ essere iniziato immediatamente dopo l’interruzione di uno qualsiasi dei seguenti medicinali per via dell’offset ritardato dell’induttore del CYP3A recentemente interrotto (vedere paragrafo 4.5).I medicinali elencati di seguito sono forniti come guida e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali controindicati con Paxlovid. Antagonista dei recettori alfa 1 -adrenergici: alfuzosina; analgesici: petidina, propossifene; antianginosi: ranolazina; farmaci antitumorali: neratinib, venetoclax; antiaritmici: amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina; antibiotici: acido fusidico, rifampicina; anticonvulsivanti: carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina; antigottosi: colchicina; antistaminici: astemizolo, terfenadina; antipsicotici/neurolettici: lurasidone, pimozide, clozapina, quetiapina; derivati dell’ergot: diidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina; agenti per la motilita’ gastrointestinale: cisapride; prodotti erboristici: Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum); agenti che modificano il profilo lipidico: inibitori della HMG Co-A reduttasi: lovastatina, simvastatina, inibitore della proteina microsomiale di trasferimento dei trigliceridi (MTTP): lomitapide. Inibitore della PDE5: avanafil, sildenafil, vardenafil; sedativi/ipnotici: clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam orale e triazolam.
POSOLOGIA
Posologia: il dosaggio raccomandato e’ 300 mg di PF-07321332 (due compresse da 150 mg) con 100 mg di ritonavir (una compressa da 100 mg), assunti insieme per via orale ogni 12 ore per 5 giorni. Paxlovid deve essere somministrato il prima possibile dopo la diagnosi di COVID-19 edentro 5 giorni dall’insorgenza dei sintomi. Si raccomanda il completamento dell’intero ciclo di trattamento di 5 giorni anche se il paziente richiede il ricovero in ospedale per progressione a COVID-19 di grado severo o critico dopo l’inizio del trattamento con Paxlovid. Se il paziente dimentica una dose di Paxlovid entro 8 ore dall’orario di assunzione abituale, deve assumerla il prima possibile e riprendere il normale schema posologico. Se il paziente dimentica una dose per un periodo di tempo superiore alle 8 ore, non deve prendere la dose dimenticata e assumere invece la dose successiva regolarmente secondo l’orario previsto. Il paziente non deve assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Popolazioni speciali. Compromissione renale: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da >= 60 a < 90 mL/min). Nei pazienticon compromissione renale moderata (eGFR da >= 30 a < 60 mL/min), la dose di Paxlovid deve essere ridotta a PF-07321332/ritonavir 150 mg/100 mg ogni 12 ore per 5 giorni per evitare la sovraesposizione (questo aggiustamento della dose non e’ stato clinicamente testato). Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa [eGFR< 30 mL/min, inclusi i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD – End Stage Renal Disease ) in emodialisi] (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Avvertenza speciale per i pazienti con compromissione renale moderata: il blister giornaliero contiene due parti separate, ciascuna contenente due compresse di PF-07321332 e una compressa di ritonavir, corrispondente alla somministrazione giornaliera alla dose standard. Pertanto, i pazienti con compromissione renale moderata devono essere avvisati del fatto che deve essere assunta soltanto una compressa di PF-07321332 con la compressa di ritonavir ogni 12 ore. Compromissione epatica: non e’ necessario alcun aggiustamento della dose di Paxlovid per i pazienti con compromissione epatica lieve (Classe Child-Pugh A) o moderata (Classe Child-Pugh B). Paxlovid non deve essere usatonei pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Terapia concomitante con regimi terapeutici contenenti ritonavir o cobicistat: non e’ richiesta alcuna modifica della posologia di Paxlovid. I pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana(HIV) o da virus dell’epatite C (HCV) sottoposti a regimi terapeuticicontenenti ritonavir o cobicistat devono continuare i propri trattamenti come previsto. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di Paxlovid in pazienti di eta’ inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: per uso orale. PF-07321332 deve essere co-somministrato con ritonavir. La mancata co-somministrazione corretta di PF-07321332 con ritonavir determinera’ livelli plasmatici di questo principio attivo insufficienti adottenere l’effetto terapeutico desiderato. Paxlovid puo’ essere assunto con il cibo o lontano dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere e non devono ssere masticate, spezzate o frantumate, poiche’non ci sono dati attualmente disponibili.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C. Non refrigerare o congelare.
AVVERTENZE
Rischio di reazioni avverse gravi dovute a interazioni con altri medicinali: l’inizio della terapia con Paxlovid, un inibitore del CYP3A, in pazienti che ricevono medicinali metabolizzati dal CYP3A o l’inizio della terapia con medicinali metabolizzati dal CYP3A in pazienti che gia’ ricevono Paxlovid puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche deimedicinali metabolizzati dal CYP3A. L’inizio della terapia con medicinali che inibiscono o inducono il CYP3A puo’ rispettivamente aumentareo diminuire le concentrazioni di Paxlovid. Queste interazioni possonocausare: reazioni avverse clinicamente significative, in grado di causare eventi severi, potenzialmente fatali o fatali dovuti a una maggiore esposizione a medicinali concomitanti; reazioni avverse clinicamente significative dovute a maggiori esposizioni a Paxlovid; perdita dell’effetto terapeutico di Paxlovid e possibile sviluppo di resistenza virale. Prima e durante la terapia con Paxlovid si devono tenere in considerazione potenziali interazioni con altri medicinali; durante la terapia con Paxlovid e’ opportuno riesaminare i medicinali concomitanti eil paziente deve essere monitorato per eventuali reazioni avverse associate ai medicinali concomitanti. Compromissione renale severa: non sono disponibili dati clinici in pazienti con compromissione renale severa (compresi pazienti con ESRD). In base ai dati di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2), l’uso di Paxlovid in pazienti con compromissione renale severa puo’ portare a sovraesposizione con potenziale tossicita’. Nessuna raccomandazione sulla modifica della dose puo’ essere formulata a questo punto, finche’ sono ancora in corso le apposite analisi. Pertanto, Paxlovid non deve essere usato nei pazienti con compromissione renale severa (eGFR < 30 mL/min, compresi i pazienti con ESRD inemodialisi). Compromissione epatica severa: non ci sono dati di farmacocinetica e clinici in pazienti con compromissione epatica severa. Pertanto, Paxlovid non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa. Epatotossicita’: i pazienti trattati con ritonavir hanno manifestato aumento delle transaminasi epatiche, epatite clinica e ittero. Pertanto, si deve usare cautela quando si somministra Paxlovida pazienti con preesistenti malattie epatiche, anomalie degli enzimi epatici o epatite. Rischio di sviluppo di resistenza all’HIV-1: a causa della co-somministrazione di PF-07321332 con ritonavir, ci puo’ essere un rischio di sviluppo di resistenza dell’HIV-1 agli inibitori della proteasi HIV in soggetti con infezione da HIV-1 non controllata o non diagnosticata. Eccipienti: le compresse di PF-07321332 contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Le compresse di PF-07321332 e ritonavir contengono ciascuna meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioe’ sono essenzialmente “senza sodio”.
INTERAZIONI
Paxlovid (PF-07321332/ritonavir) e’ un inibitore del CYP3A e puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A. I medicinali ampiamente metabolizzati dal CYP3A e con un elevato metabolismo di primo passaggio sembrano essere i piu’predisposti a consistenti aumenti dell’esposizione quando co-somministrati con PF-07321332/ritonavir. Pertanto, e’ controindicata la co-somministrazione di PF-07321332/ritonavir con medicinali altamente dipendenti dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a eventi gravi e/o potenzialmente fatali. Ritonavir ha un’elevata affinita’ per diverse isoforme del citocromo P450 (CYP) e puo’ inibire l’ossidazione secondo il seguente ordine di grado: CYP3A4 > CYP2D6. Ritonavir ha anche un’elevata affinita’ con la glicoproteina P (P-gp) e puo’ inibire questo trasportatore. Ritonavir puo’ indurre glucuronidazione e ossidazione da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando quindi la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati attraverso queste vie metaboliche e portando a una minoreesposizione sistemica a questi medicinali, che puo’ diminuire o abbreviare il loro effetto terapeutico. La co-somministrazione di altri substrati del CYP3A4 che possono determinare interazioni potenzialmente significative deve essere presa in considerazione solo se i benefici superano i rischi. PF-07321332 e ritonavir sono substrati del CYP3A; pertanto, i medicinali che inducono il CYP3A possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di PF-07321332 e ritonavir e ridurre l’effetto terapeutico di Paxlovid. A titolo precauzionale le interazioni farmacologiche relative al ritonavir utilizzato nell’infezione da HIV cronica (600mg BID quando usato originariamente come antiretrovirale e 100 mg BIDcome attualmente usato come potenziatore farmacocinetico di altri antiretrovirali) devono essere applicate per Paxlovid. Ulteriori ricerchepotranno consentire di adeguare le raccomandazioni sulle interazioni farmacologiche alla durata di trattamento di 5 giorni di Paxlovid. I medicinali sono forniti come guida e non sono considerati un elenco completo di tutti i possibili medicinali controindicati o che potrebbero interagire con PF07321332/ritonavir. Interazioni con altri medicinali e altre forme d’interazione. Effetto di altri medicinali su PF-07321332: la co-somministrazione di dosi orali multiple da 200 mg di itraconazolo ha aumentato AUC tau e C max di PF-07321322. I rapporti delle medie geometriche corrette (IC al 90%) per AUC tau e C max di PF07321322 erano rispettivamente del 138,82% (129,25%; 149,11%) e del 118,57% (112,50%; 124,97%), quando PF-07321332/ritonavir e’ stato co-somministrato con dosi multiple di itraconazolo rispetto a PF-07321332/ritonavir somministrato da solo. La co-somministrazione di dosi orali multiple da300 mg di carbamazepina ha ridotto AUC inf e C max di PF-07321322. I rapporti delle medie geometriche corrette per AUC inf e C max di PF-07321332 (IC al 90%) erano del 44,50% (IC al 90%: 33,77%; 58,65%) e del 56,82% (IC al 90%: 47,04%; 68,62%), rispettivamente, a seguito della co-somministrazione di PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg con dosi orali multiple di carbamazepina rispetto a PF-07321332/ritonavir somministrato da solo.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu’ comuni riportate durante il trattamento con Paxlovid (PF-07321332/ritonavir 300 mg/100 mg) somministrato ogni 12 ore per 5 giorni e nei 34 giorni successivi all’ultima dose sono state disgeusia (5,6%), diarrea (3,1%), cefalea (1,4%) e vomito (1,1%). Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse riportate sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) o non nota(la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse con Paxlovid. Patologie del sistema nervoso. Comune: disgeusia, cefalea. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, vomito. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne in eta’ fertile: non sono disponibili dati riguardo all’uso di Paxlovid nelle donne incinte che diano indicazioni sul rischio associato al medicinale di effetti avversi sullo sviluppo; le donne in eta’ fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Paxlovid e, come misura precauzionale, per 7 giorni dopo il completamento di Paxlovid. L’uso di ritonavir puo’ ridurre l’efficacia deicontraccettivi ormonali combinati. Le pazienti che usano contraccettivi ormonali combinati devono essere informate di utilizzare un metodo contraccettivo alternativo efficace o un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante il trattamento con Paxlovid e fino a un ciclo mestruale dopo aver interrotto Paxlovid (vedere paragrafo 4.5). Gravidanza: non ci sono dati relativi all’uso di Paxlovid in donne in gravidanza. Negli studi di tossicita’ sullo sviluppo embrio-fetale nel rattoo nel coniglio non e’ stato dimostrato alcun effetto correlato a PF-07321332 sulla morfologia fetale o sulla vitalita’ embrio-fetale a qualsiasi dose testata, sebbene nel coniglio sia stata osservata una riduzione del peso corporeo fetale (vedere paragrafo 5.3). Durante la gravidanza, un gran numero di donne esposto a ritonavir non indica alcun aumento della percentuale di difetti congeniti rispetto alle percentualiosservate nei sistemi di sorveglianza dei difetti congeniti basati sulla popolazione. I dati sugli animali trattati con ritonavir hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Paxlovid none’ raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in eta’ fertile che non usano un metodo contraccettivo a meno che le condizioni cliniche rendano necessario il trattamento con Paxlovid. Allattamento: non sono disponibili dati riguardo all’uso di Paxlovid nelle donne in allattamento. Non e’ noto se PF-07321332 sia presente nel latte umano o animale, ne’ sono noti i relativi effetti sui neonati/lattanti o gli effetti sulla produzione di latte. Limitati dati pubblicati riportano che ritonavir e’ riscontrabile nel latte materno. Non sono disponibili informazioni sugli effetti di ritonavir sui neonati/lattanti allattati conlatte materno ne’ sulla produzione di latte. Poiche’ non e’ possibileescludere un eventuale rischio per i neonati/lattanti, l’allattamentoal seno deve essere interrotto durante il trattamento e, come misura precauzionale, per 7 giorni dopo il completamento di Paxlovid. Fertilita’: non ci sono dati relativi agli effetti di Paxlovid (PF-07321332 eritonavir) o di ritonavir da solo sulla fertilita’ nell’essere umano.PF-07321332 e ritonavir, in sperimentazioni separate, non hanno prodotto effetti sulla fertilita’ nei ratti (vedere paragrafo 5,3).
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
18 MESI
Confezionamento
BLISTER