DENOMINAZIONE
PIRFENIDONE TEVA 267 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Immunosoppressori, altri immunosoppressori.
PRINCIPI ATTIVI
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 267 mg di pirfenidone;ciascuna compressa rivestita con film contiene 801 mg di pirfenidone.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: alcool polivinilico parz. idrolizzato (E1203), biossido di titanio (E171), macrogol (E1521), talco (E553b). Compressa da 267 mg: ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172). Compressa da 801 mg: ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172).
INDICAZIONI
Pirfenidone Teva e’ indicato negli adulti per il trattamento della fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis – IPF) da lieve a moderata.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; storia di angioedema con pirfenidone (vedere paragrafo 4.4); uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo4.5); compromissione epatica grave della funzionalita’ o malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4); compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) o malattia renale allo stadio terminale che richiede la dialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
POSOLOGIA
Il trattamento con Pirfenidone Teva deve essere iniziato e monitoratoda medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento della IPF. Posologia. Adulti; dopo l’inizio del trattamento, la dose deve essere aumentata gradualmente fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 2.403 mg/giorno nel corso di un periodo di 14 giorni nel modo seguente: dal giorno 1 al giorno 7: una dose di 267 mg somministrata tre volte al giorno (801 mg/giorno); dal giorno 8 al giorno 14: una dose di 534 mg somministrata tre volte al giorno (1602/mg giorno); dal giorno 15 in avanti: una dose di 801 mg somministrata tre volte al giorno (2.403 mg/giorno). La dose giornaliera di mantenimento raccomandata di Pirfenidone Teva e’ di 801 mg tre volte al giorno, assunte conil cibo, per un totale di 2.403 mg/giorno. Dosi superiori a 2.403 mg/giorno non sono raccomandate per nessun paziente (vedere paragrafo 4.9). I pazienti che interrompono il trattamento con Pirfenidone Teva per14 giorni consecutivi o piu’ devono ricominciare la terapia partendo dal regime di aumento graduale iniziale di due settimane fino alla dose giornaliera raccomandata. Per un’interruzione del trattamento inferiore a 14 giorni consecutivi, l’assunzione puo’ essere ripresa alla dose giornaliera raccomandata precedente senza l’aumento graduale. Regolazioni della dose e altre considerazioni per l’utilizzo sicuro; eventi gastrointestinali: si deve ricordare ai pazienti che accusano intolleranza alla terapia a causa di effetti indesiderati gastrointestinali diassumere il medicinale con il cibo. Se i sintomi persistono, la dose di pirfenidone puo’ essere ridotta a 267 mg-534 mg, due-tre volte al giorno, da assumere con il cibo, e incrementata nuovamente fino alla dose giornaliera raccomandata se tollerata. Se i sintomi persistono, e’ possibile indicare ai pazienti di interrompere il trattamento per una-due settimane per permettere la risoluzione dei sintomi. Reazione di fotosensibilita’ o eruzione cutanea: ricordare ai pazienti che accusanouna reazione di fotosensibilita’ o eruzione cutanea da lieve a moderata di usare quotidianamente una protezione solare e di evitare l’esposizione al sole (vedere paragrafo 4.4). La dose di pirfenidone puo’ essere ridotta a 801 mg/giorno (267 mg tre volte al giorno). Se dopo 7 giorni l’eruzione cutanea persiste, Pirfenidone Teva deve essere interrotto per 15 giorni, incrementando nuovamente la dose fino a raggiungerela dose giornaliera raccomandata come nel periodo di incremento delladose. I pazienti che accusano una reazione di fotosensibilita’ o eruzione cutanea grave devono interrompere il trattamento e rivolgersi a un medico (vedere paragrafo 4.4). Quando l’eruzione cutanea si e’ risolta, Pirfenidone Teva puo’ essere nuovamente introdotto incrementando la dose fino a raggiungere la dose giornaliera raccomandata a discrezione del medico. Funzionalita’ epatica: nel caso di aumento significativo dei livelli di alanina e/o aspartato aminotransferasi (ALT/AST) con o senza aumento della bilirubina, la dose di pirfenidone deve essere regolata oppure il trattamento deve essere interrotto secondo le linee guida elencate nel paragrafo 4.4. Popolazioni particolari. Anziani: per i pazienti a partire da 65 anni di eta’ non e’ necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: per pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) non e’ necessario alcun aggiustamento delladose. Tuttavia, dato che alcuni individui con compromissione epatica da lieve a moderata possono presentare un aumento dei livelli di pirfenidone nel plasma, in questa popolazione il trattamento con Pirfenidone Teva deve essere attuato con cautela. La terapia con Pirfenidone Teva non deve essere somministrata in pazienti con compromissione epaticagrave o in caso di malattia epatica allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.3, 4.4 e 5.2). Compromissione renale: per pazienti con compromissione renale lieve non e’ necessario alcun aggiustamento della dose. Pirfenidone Teva deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione renale moderata (CrCl 30-50 ml/min). La terapia con Pirfenidone Teva non deve essere somministrata in pazienti con compromissionerenale grave (CrCl <30 ml/min) o affetti da malattia renale allo stadio terminale che richiede dialisi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione pediatrica: non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Pirfenidone Teva nella popolazione pediatrica per l’indicazione dell’IPF. Modo di somministrazione: Pirfenidone Teva e’ per uso orale. Le compresse devono essere deglutite intere con acqua e assunte con il cibo per ridurre la possibilita’ di nausea e capogiri (vedere paragrafi 4.8 e 5.2).
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non necessita di condizioni particolari di conservazione.
AVVERTENZE
Funzionalita’ epatica: un aumento delle transaminasi e’ stato comunemente segnalato in pazienti trattati con pirfenidone. E’ necessario effettuare esami della funzionalita’ epatica (ALT, AST e bilirubina) prima dell’inizio del trattamento con Pirfenidone Teva, successivamente a intervalli mensili per i primi 6 mesi e in seguito ogni 3 mesi (vedereparagrafo 4.8). Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN senza innalzamento dei livelli di bilirubina e senza sintomi o segni di danno epatico farmaco-indotto dopo l’inizio della terapia con Pirfenidone Teva, devono essere escluse altre cause e il paziente deve essere monitorato attentamente. Occorre valutare la possibilita’ di interrompere il trattamento con altri medicinali associati a tossicita’ epatica. Se appropriato dal punto di vista clinico, la dose di Pirfenidone Teva deve essere ridotta o interrotta. Una volta che gli esami della funzionalita’ epatica rientrano nei limiti normali, Pirfenidone Teva puo’ essere nuovamente incrementato fino araggiungere la dose giornaliera raccomandata, se tollerata. Danno epatico farmaco-indotto: eccezionalmente, aumenti dei livelli di AST e ALT sono stati associati a innalzamenti concomitanti dei livelli di bilirubina. Sono stati riferiti casi post-marketing di danno epatico farmaco-indotto clinicamente grave, tra i quali casi isolati con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). In aggiunta al regolare monitoraggio degli esami della funzionalita’ epatica, devono essere condotti tempestivamente test di valutazione clinica e misurazione degli esami della funzionalita’ epatica nei pazienti che riportano sintomi potenzialmente indicativi di danno epatico, tra i quali affaticamento, anoressia, fastidio all’addome nel lato superiore destro, colorazione scura delle urine o ittero. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi da >3 a <5 x ULN accompagnato da iperbilirubinemia oppure segni o sintomi clinici di danno epatico, Pirfenidone Teva deve essere interrotto in modo permanente e il paziente non deve piu’ essere esposto a tale farmaco. Se un paziente presenta un aumento dei valori di aminotransferasi pari a >=5 x ULN, Pirfenidone Teva deve essere interrotto inmodo permanente e il paziente non deve piu’ essere esposto a tale farmaco. Compromissione epatica: in soggetti con compromissione epatica moderata (vale a dire Child-Pugh Classe B), l’esposizione a pirfenidonee’ aumentata del 60%. Pirfenidone Teva deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica pregressa da lieve a moderata (vale a dire Child-Pugh Classe A e B) a motivo del potenziale aumento dell’esposizione a pirfenidone. E’ necessario monitorare con attenzionel’insorgenza di segni di tossicita’, specialmente nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con un inibitore CYP1A2 noto (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Il pirfenidone non e’ stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave e Pirfenidone Teva non deve essere usato in tali pazienti (vedere paragrafo 4.3). Reazione di fotosensibilita’ ed eruzione cutanea: evitare o ridurre al minimo l’esposizione alla luce solare diretta (comprese lampade abbronzanti) durante il trattamento con Pirfenidone Teva. Indicare ai pazienti di usare quotidianamente una protezione solare, indossare indumenti che proteggono dall’esposizione al sole, ed evitare altri medicinali che provocano fotosensibilita’. Si deve indicare ai pazienti di rivolgersi al medico in caso di sintomi di reazione di fotosensibilita’ o eruzione cutanea. Reazionidi fotosensibilita’ gravi non sono comuni. In casi di reazione di fotosensibilita’ o eruzione cutanea da lievi a gravi possono rendersi necessari aggiustamenti della dose o l’interruzione temporanea del trattamento (vedere paragrafo 4.2). Reazioni cutanee gravi: casi di sindromedi Stevens-Johnson (SJS) e di necrolisi epidermica tossica (NET), potenzialmente pericolose per la vita o fatali, sono stati segnalati, dopo la commercializzazione in associazione al trattamento con pirfenidone. Se si manifestassero segni e sintomi indicativi di queste reazioni,Pirfenidone Teva deve essere sospeso immediatamente. Se il paziente ha sviluppato SJS o NET con l’uso di Pirfenidone Teva, il trattamento con Pirfenidone Teva non deve essere ripreso e deve essere interrotto definitivamente. Angioedema/anafilassi: casi di angioedema (alcuni gravi), quali gonfiore del volto, delle labbra e/o della lingua, che possono essere associati a difficolta’ respiratoria o a respiro sibilante sono stati riportati in associazione all’utilizzo di pirfenidone nel corso della sorveglianza post-marketing. Sono state inoltre ricevute segnalazioni di reazioni anafilattiche. Pertanto i pazienti che sviluppano segni o sintomi di angioedema o di reazioni allergiche severe, in seguito alla somministrazione di Pirfenidone Teva, devono immediatamenteinterrompere il trattamento. I pazienti affetti da angioedema o reazioni allergiche severe, devono essere gestiti secondo gli attuali standard terapeutici. Pirfenidone Teva non deve essere utilizzato da pazienti con storia di angioedema o ipersensibilita’ dovuti all’utilizzo di pirfenidone (vedere paragrafo 4.3). Capogiri: nei pazienti trattati con pirfenidone e’ stata segnalata l’insorgenza di capogiri. Di conseguenza, prima di intraprendere attivita’ che richiedono lucidita’ mentaleo coordinazione, i pazienti devono essere coscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). In studi clinici, lamaggior parte dei pazienti che hanno mostrato capogiri manifestava questo problema come singolo evento, e la maggior parte degli eventi si risolveva con una durata mediana di 22 giorni. Se i capogiri non migliorano o se peggiorano, questo puo’ essere motivo sufficiente per regolare la dose o anche interrompere il trattamento con Pirfenidone Teva. Affaticamento: nei pazienti trattati con pirfenidone e’ stato segnalato affaticamento. Di conseguenza, prima di intraprendere attivita’ che richiedono lucidita’ mentale o coordinazione, i pazienti devono esserecoscienti della propria reazione a questo medicinale (vedere paragrafo 4.7). Perdita di peso: nei pazienti trattati con pirfenidone e’ stata segnalata una perdita di peso (vedere paragrafo 4.8). I medici devono monitorare il peso dei pazienti e, se appropriato, incoraggiare un’assunzione maggiore di calorie nel caso in cui la perdita di peso sia considerata significativa dal punto di vista clinico. Iponatriemia: neipazienti trattati con pirfenidone e’ stata segnalata iponatriemia (vedere paragrafo 4.8).
INTERAZIONI
Circa il 70-80% di pirfenidone viene metabolizzato attraverso CYP1A2 con contributi minori da parte di altri isoenzimi CYP comprendenti CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1. Il consumo di succo di pompelmo e’ associato all’inibizione di CYP1A2 e deve essere evitato durante il trattamento conpirfenidone. Fluvoxamina e inibitori di CYP1A2: in uno studio di fase1, la co-somministrazione di pirfenidone e fluvoxamina (un forte inibitore di CYP1A2 con effetti inibitori su altri isoenzimi CYP [CYP2C9, 2C19 e 2D6]) ha dato come risultato un aumento dell’esposizione a pirfenidone pari a quattro volte in soggetti non fumatori. Pirfenidone Teva e’ controindicato in pazienti che fanno uso concomitante di fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). La fluvoxamina deve essere interrotta prima dell’inizio della terapia con Pirfenidone Teva ed evitata durante laterapia con Pirfenidone Teva poiche’ riduce la clearance di pirfenidone. Durante il trattamento con pirfenidone devono essere evitate altreterapie che hanno un effetto di inibizione sia di CYP1A2 che di uno opiu’ degli altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (ad esempio CYP2C9, 2C19 e 2D6). Estrapolazioni in vitro e in vivo indicano che inibitori potenti e selettivi di CYP1A2 (ad esempio, enoxacina) hanno il potenziale di aumentare l’esposizione a pirfenidone dicirca 2-4 volte. Se l’uso concomitante di Pirfenidone Teva con un potente e selettivo inibitore di CYP1A2 non puo’ essere evitato, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 801 mg al giorno (267 mg, tre volte al giorno). I pazienti devono essere attentamente monitorati per lacomparsa di reazioni avverse associate alla terapia con Pirfenidone Teva. Interrompere Pirfenidone Teva se necessario (vedere paragrafi 4.2e 4.4). La co-somministrazione di pirfenidone e di 750 mg di ciprofloxacina (un inibitore moderato di CYP1A2) ha aumentato l’esposizione a pirfenidone dell’81%. Se non puo’ essere evitata la somministrazione di ciprofloxacina alla dose di 750 mg due volte al giorno, la dose di pirfenidone deve essere ridotta a 1602 mg al giorno (534 mg, tre volte al giorno). Pirfenidone Teva deve essere usato con cautela quando ciprofloxacina e’ usata alla dose di 250 mg o 500 mg una o due volte al giorno. Pirfenidone Teva deve essere usato con cautela in pazienti trattati con altri inibitori moderati di CYP1A2 (ad esempio amiodarone, propafenone). Particolare cautela deve essere adottata se vengono usati inibitori di CYP1A2 in concomitanza con potenti inibitori di uno o piu’altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone, come CYP2C9 (per esempio amiodarone, fluconazolo), 2C19 (ad esempio cloramfenicolo) e 2D6 (ad esempio fluoxetina, paroxetina). Fumo di sigaretta e induttori di CYP1A2: uno studio di interazione di fase 1 ha preso in esame l’effetto del fumo di sigaretta (induttore di CYP1A2) sulla farmacocinetica di pirfenidone. L’esposizione a pirfenidone in fumatori e’ risultata essere pari al 50% rispetto a quella osservata in soggetti non fumatori. Il fumo puo’ indurre la produzione di enzimi epatici e inquesto modo aumentare la clearance del medicinale e ridurre l’esposizione. Durante la terapia con Pirfenidone Teva deve essere evitato l’uso concomitante di forti induttori di CYP1A2 compreso il fumo, sulla base della relazione osservata tra il fumo di sigaretta e il suo potenziale di induzione di CYP1A2. I pazienti devono essere spronati a interrompere l’uso di forti induttori di CYP1A2 e a smettere di fumare primae durante il trattamento con pirfenidone. Nel caso di induttori moderati di CYP1A2 (per esempio omeprazolo), l’uso concomitante puo’ teoricamente portare a un abbassamento dei livelli di pirfenidone nel plasma. La co-somministrazione di medicinali che agiscono da potenti induttori sia di CYP1A2 che di altri isoenzimi CYP coinvolti nel metabolismo di pirfenidone (per esempio rifampicina) puo’ portare a un abbassamento significativo dei livelli di pirfenidone nel plasma. Se possibile, tali medicinali devono essere evitati.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse riferite piu’frequentemente durante l’esperienza degli studi clinici con pirfenidone a una dose di 2.403 mg/giorno, a confronto con pazienti che ricevevano placebo, erano, rispettivamente, nausea (il 32,4% contro il 12,2%), eruzione cutanea (il 26,2% contro il 7,7%), diarrea (il 18,8% controil 14,4%), affaticamento (il 18,5% contro il 10,4%), dispepsia (il 16,1% contro il 5,0%), diminuzione dell’appetito (il 20,7% contro l’8,0%), cefalea (il 10,1% contro il 7,7%) e reazione di fotosensibilita’ (il 9,3% contro l’1,1%). Elenco delle reazioni avverse: la sicurezza di pirfenidone e’ stata valutata in studi clinici comprendenti 1.650 volontari e pazienti. Oltre 170 pazienti sono stati esaminati nell’ambito di studi clinici in aperto per piu’ di cinque anni, e in alcuni casi fino a 10 anni. Di seguito vengono mostrate le reazioni avverse riferite con una frequenza >=2% in 623 pazienti che ricevevano pirfenidone alla dose raccomandata di 2.403 mg/giorno nell’analisi di dati aggregatidei tre studi cardine di fase 3. Sono elencate anche le reazioni avverse sulla base dell’esperienza derivante dalla sorveglianza post-marketing. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (System Organ Class – SOC) e all’interno di ciascun gruppo di frequenza [molto comune (>=1/10), comune (da >=1/100 a <1/10), non comune (da >=1/1.000 a <1/100); rara (da >=1/10.000 a <1/1.000), non nota (non puo’ essere determinata sulla base dei dati disponibili)]. Le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravita’. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezione delle alte vie aeree; comune: infezione delle vie urinarie. Patologie del sistemaemolinfopoietico. Non comune: agranulocitosi1. Disturbi del sistema immunitario non comune: angioedema1; non nota: anafilassi1. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: diminuzione del peso; diminuzione dell’appetito; non comune: iponatriemia1. Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; capogiri; comune: sonnolenza; disgeusia; letargia. Patologie vascolari. Comune: vampate di calore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: dispnea; tosse; comune: tosse produttiva. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dispepsia; nausea; diarrea; malattia da reflusso gastroesofageo; vomito; stipsi; comune: distensione addominale; disagio addominale; dolore addominale; dolore addominale superiore; fastidio allo stomaco; gastrite; flatulenza. Patologie epatobiliari. Comune: aumento delle alt; aumento delle ast; aumento della gamma glutamil transferasi; non comune: aumento dei livelli sierici della bilirubina totale in concomitanza con l’innalzamentodi alt e ast1; danno epatico farmaco-indotto2. Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo. Molto comune: eruzione cutanea; comune: reazione di fotosensibilita’; prurito; eritema; pelle secca; eruzione eritematosa; eruzione maculare; eruzione pruritica; non nota: sindrome distevens-johnson1; necrolisi epidermica tossica1. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: artralgia; comune: mialgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento; comune: astenia; dolore al petto non cardiaco. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Comune: eritema solare. 1. Identificato attraverso la sorveglianza post-marketing 2. Attraverso la sorveglianza post-marketing sono stati identificati casi di danno epatico farmaco-indotto grave, tra i quali casi con esito fatale (vedere paragrafi 4.3, 4.4). Descrizione di reazioni avverse selezionate. Appetito ridotto: durante gli studi clinici cardine, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati facilmente gestibili e in generale non sono stati associati a sequele significative. Raramente, i casi di diminuzione dell’appetito sono stati associati a una significativa perdita di peso e hanno richiesto un intervento medico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversasospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: non vi sono dati relativi all’uso di pirfenidone in donnein gravidanza. Negli animali avviene il trasferimento di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nella placenta, con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel liquido amniotico. A dosi elevate (>=1.000 mg/kg/giorno) i ratti mostravano un prolungamento della gestazione e una riduzione della vitalita’ fetale. A scopo precauzionale, e’ preferibile evitare l’uso di Pirfenidone Teva durante la gravidanza. Allattamento: non e’ noto se pirfenidone o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte con il potenziale accumulo di pirfenidone e/o dei suoi metaboliti nel latte (per dettagli vedere paragrafo 5.3). Il rischio per illattante non puo’ essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento con latte materno o interrompere la terapia con Pirfenidone Teva deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con Pirfenidone Teva per la madre. Fertilita’: non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilita’ in studi preclinici (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
48 MESI
Confezionamento
BLISTER