DENOMINAZIONE
PREVYMIS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antivirali per uso sistemico, antivirali ad azione diretta.
PRINCIPI ATTIVI
PREVYMIS 240 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 240 mg di letermovir. PREVYMIS 480 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 480 mg diletermovir. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa rivestita con film da 240 mg contiene 4 mg di lattosio (come monoidrato). Ogni compressa rivestita con film da 480 mg contiene 6,4 mg di lattosio (come monoidrato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina (E460), croscarmellosa sodica (E468), povidone (E1201), silice colloidale anidra (E551),magnesio stearato (E470b). Film di rivestimento: lattosio monoidrato,ipromellosa (E464), biossido di titanio (E171), triacetina (E1518), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172) (solo nellecompresse da 480 mg), cera carnauba (E903).
INDICAZIONI
PREVYMIS e’ indicato per la profilassi della riattivazione e della malattia da citomegalovirus (CMV) in pazienti adulti sieropositivi per CMV riceventi [R+] trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antivirali.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Somministrazione concomitante con pimozide (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con alcaloidi derivati dalla segale cornuta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con erba di S. Giovanni ( Hypericum perforatum ) (vedere paragrafo 4.5). Quando letermovir e’ associato a ciclosporina: l’uso concomitante con dabigatran, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina e’ controindicato (vedere paragrafo 4.5).
POSOLOGIA
Il trattamento con PREVYMIS deve essere iniziato da un medico espertonella gestione di pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Posologia. PREVYMIS e’ inoltre disponibile come concentrato per soluzione per infusione (240 mg e 480 mg). Le compresse e il concentrato per soluzione per infusione di PREVYMIS possono essere utilizzati indistintamente a discrezione del medico e non e’ necessario alcun aggiustamento della dose. Il dosaggio raccomandato di PREVYMIS e’ di una compressa da 480 mg una volta al giorno. La terapia con PREVYMIS deve essere iniziata dopo HSCT. La terapia con PREVYMIS puo’ essere iniziata il giorno stesso del trapianto e non oltre 28 giorni dopo il trapianto. La terapia con PREVYMIS puo’ essere iniziataprima o dopo l’attecchimento del trapianto. La profilassi con PREVYMIS deve continuare per 100 giorni dopo il trapianto. La sicurezza e l’efficacia di letermovir quando utilizzato per piu’ di 100 giorni non sono state studiate in studi clinici. La profilassi con letermovir prolungata oltre 100 giorni dopo il trapianto puo’ apportare un beneficio ad alcuni pazienti ad alto rischio di riattivazione tardiva del CMV (vedere paragrafo 5.1). L’uso della profilassi con letermovir per piu’ di100 giorni richiede un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio. Aggiustamento del dosaggio: in caso di co-somministrazione di PREVYMIS con ciclosporina, il dosaggio di PREVYMIS deve essere ridotto a240 mg una volta al giorno (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Se la ciclosporina viene iniziata dopo l’inizio della terapia con PREVYMIS, la dose successiva di PREVYMIS deve essere ridotta a 240 mg una volta al giorno. Se la ciclosporina viene interrotta dopo l’inizio della terapia con PREVYMIS, la dose successiva di PREVYMIS deve essere aumentata a 480 mg una volta al giorno. Se la somministrazione di ciclosporina vienetemporaneamente sospesa a causa di livelli elevati di ciclosporina, non e’ necessario alcun aggiustamento della dose di PREVYMIS. Dose dimenticata: ai pazienti deve essere detto che, nel caso in cui dimenticassero di assumere una dose di PREVYMIS, devono provvedere all’assunzione non appena se ne ricordano. Nel caso in cui non se ne ricordassero fino al momento della dose successiva, devono saltare la dose dimenticata e tornare allo schema normale. I pazienti non devono raddoppiare ladose successiva ne’ assumere una dose superiore a quella prescritta. Popolazioni speciali. Anziani. Non e’ necessario alcun aggiustamento della dose di PREVYMIS in base all’eta’ (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione epatica: in presenza di compromissione epatica di grado da lieve (Child-Pugh classe A) a moderato (ChildPugh classe B) non e’ necessario alcun aggiustamento della dose di PREVYMIS. PREVYMIS non e’raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh classe C) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica e renale: PREVYMIS non e’ raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata associata a compromissione renale moderata o severa (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale: non e’ raccomandato un aggiustamento della dose di PREVYMIS nei pazienti con compromissione renale lieve,moderata o severa. Non possono essere formulate raccomandazioni in merito alla posologia per i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) sottoposti o non sottoposti a dialisi. L’efficacia e la sicurezza non sono state dimostrate in pazienti con ESRD. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di PREVYMIS nei pazienti di eta’ inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione: per uso orale. La compressa deve essere deglutita intera e puo’ essere assunta durante o lontano dai pasti. La compressa non deve essere divisa, frantumata o masticata.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidita’.
AVVERTENZE
Monitoraggio del DNA del CMV: la sicurezza e l’efficacia di letermovir sono state stabilite in pazienti con un risultato negativo al test del DNA del CMV prima dell’inizio della profilassi. Il DNA del CMV e’ stato monitorato settimanalmente fino alla settimana 14 post trapianto e successivamente bisettimanalmente fino alla settimana 24. In presenza di DNAemia o malattia da CMV clinicamente significative, la profilassi con letermovir e’ stata interrotta ed e’ stato iniziato il trattamento o la terapia pre-emptive standard (PET). Nei pazienti in cui e’ stata iniziata la profilassi con letermovir e il test del DNA del CMV albasale e’ successivamente risultato positivo, la profilassi poteva essere proseguita se i criteri per iniziare la PET non erano stati soddisfatti (vedere paragrafo 5.1). Rischio di reazioni avverse o effetto terapeutico ridotto dovuti ad interazioni farmacologiche. L’uso concomitante di PREVYMIS e di alcuni medicinali puo’ determinare interazioni farmacologiche note o potenzialmente significative, alcune delle qualipossono dar luogo a: possibili reazioni avverse clinicamente significative derivanti dalla maggiore esposizione ai medicinali concomitanti o a letermovir; diminuzione significativa delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali concomitanti che puo’ determinare una riduzione del loro effetto terapeutico. Vedere sotto per le procedure di prevenzione o gestione di tali interazioni farmacologiche note o potenzialmentesignificative, comprese le raccomandazioni sul dosaggio (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Interazioni farmacologiche: PREVYMIS deve essere usato con cautela quando co-somministrato con medicinali che sono substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (ad es., alfentanil, fentanil e chinidina), in quanto la cosomministrazione puo’ determinare unaumento delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A. Si raccomanda un attento monitoraggio e/o un aggiustamento della dose deisubstrati del CYP3A co-somministrati (vedere paragrafo 4.5). In generale si raccomanda un monitoraggio piu’ intenso per ciclosporina, tacrolimus, sirolimus durante le prime 2 settimane dopo l’inizio e la fine del trattamento con letermovir (vedere paragrafo 4.5) e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir. Letermovir e’ un induttore moderato di enzimi e trasportatori. L’induzione puo’ dare origine a ridotte concentrazioni plasmatiche di alcuni medicinali metabolizzati e trasportati (vedere paragrafo 4.5). E’ pertanto raccomandato un monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM) per voriconazolo. L’uso concomitante con dabigatran deve essere evitato a causa del rischio di riduzione dell’efficacia di dabigatran. Letermovir puo’ aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali trasportati da OATP1B1/3, tra i quali molte statine (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti: PREVYMIS contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditaridi intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioe’ essenzialmente “senza sodio”.
INTERAZIONI
Informazioni generali sulle differenze nell’esposizione tra diversi regimi di trattamento di letermovir. L’esposizione plasmatica stimata di letermovir e’ diversa a seconda del regime posologico utilizzato (vedere tabella al paragrafo 5.2). Pertanto, le conseguenze cliniche delle interazioni farmacologiche di letermovir dipenderanno dal tipo di regime di letermovir utilizzato e se letermovir viene associato o meno aciclosporina. L’associazione di ciclosporina e letermovir puo’ determinare effetti piu’ marcati o aggiuntivi sui medicinali concomitanti rispetto a letermovir da solo. Effetto di altri medicinali su letermovir: le vie di eliminazione di letermovir in vivo sono l’escrezione biliare e la glucuronidazione. La relativa importanza di queste vie non e’ nota. Entrambe le vie di eliminazione comportano il trasporto attivo negli epatociti attraverso i trasportatori attivi epatici OATP1B1/3. Dopo il trasporto attivo, la glucuronidazione di letermovir e’ mediata da UGT1A1 e 3. Sembra che letermovir sia anche soggetto all’efflusso mediato dalla P-gp e BCRP nel fegato e nell’intestino (vedere paragrafo 5.2). Induttori di farmaci che metabolizzano enzimi o trasportatori: la co-somministrazione di PREVYMIS (con o senza ciclosporina) con induttori potenti e moderati dei trasportatori (ad es., P-gp) e/o degli enzimi (ad es., UGT) non e’ raccomandata, in quanto puo’ determinare un’esposizione subterapeutica di letermovir. Esempi di induttori potenti includono rifampicina, fenitoina, carbamazepina, erba di S. Giovanni ( Hypericum perforatum ), rifabutina e fenobarbital. Esempi di induttorimoderati includono tioridazina, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz ed etravirina. La co-somministrazione di rifampicina ha determinato un aumento iniziale delle concentrazioni plasmatiche di letermovir(a causa dell’inibizione di OATP1B1/3 e/o della P-gp) non clinicamente rilevante, seguito da diminuzioni delle concentrazioni plasmatiche di letermovir clinicamente rilevanti (a causa dell’induzione della P-gp/UGT) con la co- somministrazione continuativa di rifampicina. Effettiaggiuntivi di altri medicinali su letermovir rilevanti quando associato a ciclosporina. Inibitori di OATP1B1 o 3: la co-somministrazione diPREVYMIS con medicinali che sono inibitori di OATP1B1/3 puo’ determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di letermovir. Nel caso in cui PREVYMIS venga co-somministrato con ciclosporina (potente inibitore dell’OATP1B1/3), la dose raccomandata di PREVYMIS e’ di 240 mg una volta al giorno (vedere fi seguito e paragrafi 4.2 e 5.2). Si consiglia cautela se altri inibitori di OATP1B1/3 sono aggiunti a letermovir in associazione a ciclosporina. -Esempi di inibitori di OATP1B1 includono gemfibrozil, eritromicina, claritromicina e diversi inibitori della proteasi (atazanavir, simeprevir). Inibitori della P-gp/BCRP. I risultati in vitro indicano che letermovir e’ un substrato della P-gp/BCRP. Le variazioni delle concentrazioni plasmatiche di letermovir a causa dell’inibizione della P-gp/BCRP da itraconazolo non sono state clinicamente rilevanti. Effetto di letermovir su altri medicinali. Medicinali principalmente eliminati attraverso metabolismo o influenzati da trasporto attivo: in vivo letermovir e’ un induttore generale di enzimi e trasportatori. A meno che un particolare enzima o trasportatore non venga anche inibito (vedere sotto) si prevede che ci sia induzione. Pertanto, letermovir puo’ potenzialmente determinare una ridotta esposizione plasmatica e probabilmente una ridotta efficacia dei medicinalico-somministrati che sono principalmente eliminati attraverso metabolismo o trasporto attivo. L’entita’ dell’effetto induttivo dipende dalla via di somministrazione di letermovir e se la ciclosporina viene usata in concomitanza. Si puo’ prevedere che l’effetto della totale induzione avvenga dopo 1014 giorni di trattamento con letermovir. Il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario di uno specifico medicinale interessato influenzera’ anche il tempo necessario a raggiungere l’effetto totale sulle concentrazioni plasmatiche. In vitro, letermovire’ un inibitore di CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 e di OAT3 a concentrazioni rilevanti in vivo. Sono disponibili studi in vivo che valutano l’effetto netto su CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 oltre che suCYP2C19. Non e’ noto l’effetto netto in vivo su altri enzimi e trasportatori elencati. Informazioni piu’ dettagliate sono descritte di seguito. Non e’ noto se letermovir possa influenzare l’esposizione di piperacillina/tazobactam, amfotericina B e micafungina. La potenziale interazione tra letermovir e questi medicinali non e’ stata studiata. Esiste un rischio teorico di ridotta esposizione a causa dell’induzione mal’entita’ dell’effetto e quindi la rilevanza clinica non e’ al momento nota. Medicinali metabolizzati dal CYP3A: in vivo letermovir e’ un inibitore moderato di CYP3A. La co- somministrazione di PREVYMIS con midazolam per via orale (un substrato del CYP3A) determina un aumento di2-3 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam. La co-somministrazione di PREVYMIS puo’ determinare aumenti clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A cosomministrati(vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). Esempi di medicinali di questo tipo includono alcuni immunosoppressori (ad es., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), gli inibitori della HMG-CoA reduttasi e amiodarone (vedere di seguito). Pimozide e alcaloidi derivati dalla segale cornuta sono controindicati (vedere paragrafo 4.3). L’entita’ dell’effetto inibitorio del CYP3A dipende dalla via di somministrazione di letermovir e se la ciclosporina viene usata in concomitanza. A causa dell’inibizionetempo-dipendente e della simultanea induzione, l’effetto netto inibitorio dell’enzima puo’ non essere raggiunto prima di 10-14 giorni. Il tempo necessario a raggiungere lo stato stazionario di uno specifico medicinale interessato influenzera’ anche il tempo necessario a raggiungere l’effetto totale sulle concentrazioni plasmatiche. Dopo la fine del trattamento, occorreranno 1014 giorni prima che l’effetto inibitoriosvanisca. Se si ricorre a monitoraggio, questo e’ raccomandato le prime 2 settimane dopo l’inizio e la fine del trattamento con letermovir (vedere paragrafo 4.4) e anche se si modifica la via di somministrazione di letermovir. Medicinali trasportati da OATP1B1/3 Letermovir e’ uninibitore dei trasportatori OATP1B1/3. La somministrazione di PREVYMIS puo’ determinare un aumento clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche dei medicinali cosomministrati che sono substrati di OATP1B1/3. Esempi di medicinali di questo tipo includono gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, fexofenadina, repaglinide e gliburide (vederedi seguito).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: la valutazione della sicurezza diPREVYMIS e’ stata basata sullo studio clinico di fase 3 (P001), in riceventi HSCT a cui e’ stato somministrato PREVYMIS o placebo fino allasettimana 14 post trapianto e sono stati seguiti per la sicurezza fino alla settimana 24 post trapianto (vedere paragrafo 5.1). Le reazioniavverse riportate piu’ comunemente, che si sono manifestate in almenol’1% dei soggetti nel gruppo PREVYMIS e con frequenza maggiore rispetto al placebo, sono state: nausea (7,2%), diarrea (2,4%) e vomito (1,9%). Le reazioni avverse riportate piu’ frequentemente che hanno condotto all’interruzione di PREVYMIS sono state nausea (1,6%), vomito (0,8%) e dolore addominale (0,5%). Nei pazienti che assumevano PREVYMIS negli studi clinici sono state identificate le reazioni avverse indicate di seguito. Le reazioni avverse sono elencate di seguito secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000). Reazioni avverse identificate con PREVYMIS. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilit?. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diminuzione dell’appetito. Patologie del sistema nervoso. Non comune: disgeusia, cefalea. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Non comune: vertigini. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, diarrea, vomito; non comune: dolore addominale. Patologie epatobiliari. Non comune: aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: spasmi muscolari. Patologie renali e urinarie. Non comune: aumento della creatinina ematica. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: affaticamento, edema periferico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avversesospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto disegnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: non vi sono dati sull’uso di letermovir in donne in gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). PREVYMIS non e’ raccomandato durante la gravidanza e in donne in eta’ fertile che non usano misure contraccettive. Allattamento: non e’ noto se letermovir sia escreto nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili sull’animale hanno dimostrato l’escrezione di letermovir nel latte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non puo’ essere escluso. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con PREVYMIS deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita’: nei ratti non e’ stato riscontrato alcun effetto sulla fertilita’ femminile. Tossicita’ testicolare irreversibile e compromissione della fertilita’ sono state osservate nei maschi diratto, ma non nei maschi di topo o scimmia.
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER