DENOMINAZIONE
RAVICTI 1,1 G/ML LIQUIDO ORALE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Altri prodotti del tratto digerente e del metabolismo, vari prodotti del tratto digerente e del metabolismo.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni ml di liquido contiene 1 g di glicerolo fenilbutirrato corrispondente a una densita’ di 1,1 g/ml.
ECCIPIENTI
Non presenti.
INDICAZIONI
RAVICTI e’ indicato per l’uso come terapia aggiuntiva per il trattamento cronico di pazienti con disturbi del ciclo dell’urea (UCD) inclusele carenze di carbamoil fosfato sintetasi-I (CPS), ornitina carbamiltransferasi (OTC), argininosuccinato sintetasi (ASS), argininosuccinatoliasi (ASL), arginasi I (ARG) e carenza di ornitina translocasi (sindrome iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria [hyperornithinaemia-hyperammonaemia homocitrullinuria, HHH]), che non possono essere gestiti soltanto con la restrizione proteica e/o con l’integrazione di aminoacidi nella dieta. RAVICTI deve essere usato in associazione a un regime dietetico ipoproteico e, in alcuni casi, a integratori alimentari (per esempio, integratori di aminoacidi essenziali, arginina, citrullina e integratori calorici privi di proteine).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo; trattamento dell’iperammoniemiaacuta.
POSOLOGIA
RAVICTI deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione delle UCD. Posologia: RAVICTI deve essere usato in associazione a un regime dietetico ipoproteico e a volte a integratori alimentari (per esempio aminoacidi essenziali, arginina, citrullina, integratori calorici privi di proteine) in base all’assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo. La dose giornaliera deve essere aggiustata in modo individuale, secondo la tolleranza alle proteine del paziente e la necessaria assunzione giornaliera di proteine alimentari. La terapia con RAVICTI puo’ essere necessaria per tutta la durata della vita, salvo si decida di eseguire un trapianto epatico ortotopico. Adulti e bambini: le dosi raccomandate per i pazienti naive all’acido fenilbutirrico e per pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato o dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio per iniezione a RAVICTI sono diverse. La dose giornaliera totale raccomandata di RAVICTI e’ basata sulla superficie corporea ed e’ compresa tra 4,5 ml/m^2/die e 11,2 ml/m^2/die (da 5,3 g/m^2/die a 12,4 g/m^2/die) e deve tener conto di quanto segue: La dose giornaliera totale deve essere divisa in quantita’ uguali e somministrata al pasto o alla poppata (per esempio da tre a sei volte al giorno). Ogni dose deve essere arrotondata allo 0,1 ml superiore piu’ vicino per i pazienti di eta’ inferiore a 2 anni e allo 0,5 ml superiore piu’ vicino per i pazienti dai 2 anni in poi. Dose iniziale raccomandata nei pazienti naive al fenilbutirrato: 8,5 ml/m^2/die (9,4 g/m^2/die) in pazienti con superficie corporea (body surface area, BSA) < 1,3 m^2; 7 ml/m^2/die (8 g/m^2/die) in pazienti con una BSA >= 1,3 m^2. Dose iniziale per pazienti che passanodal sodio fenilbutirrato a RAVICTI; i pazienti che passano dal sodio fenilbutirrato a RAVICTI devono ricevere la dose di RAVICTI contenentela stessa quantita’ di acido fenilbutirrico. La conversione si effettua come segue: dose totale giornaliera di RAVICTI (ml) = dose totale giornaliera di sodio fenilbutirrato compresse (g) x 0,86; dose totale giornaliera di RAVICTI (ml) = dose totale giornaliera di sodio fenilbutirrato polvere (g) x 0,81. Dose iniziale per pazienti che passano dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio per iniezione a RAVICTI: dopo la stabilizzazione con ammoniaca controllata, i pazienti che passano dal sodio fenilacetato/benzoato di sodio a RAVICTI devono ricevere una dose di RAVICTI all’estremita’ piu’ alta dell’intervallo di trattamento (11,2 ml/m^2/die) con misurazioni delle concentrazioni plasmatiche di ammoniaca per determinare il dosaggio successivo. Lo schema posologico giornaliero raccomandato di 8,5 ml/m^2/die-11,2 ml/m^2/die per un periodo fino a 24 ore per pazienti stabilizzati senza ulteriore presenza di iperammoniemia e’ il seguente. Fase 1: 100% della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e 50% della dose di RAVICTI per 4-8 ore; fase 2: 50% della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e 100% della dose di RAVICTI per 4-8 ore; fase 3: interruzione della dose di sodio fenilacetato/benzoato di sodio e dose completa di RAVICTI continuata secondo lo schema di somministrazione per 4-8 ore. Per informazionisulle proprieta’ farmacodinamiche e farmacocinetiche in questo gruppodi eta’, vedere i paragrafi 5.1 e 5.2. Aggiustamento e monitoraggio della dose negli adulti e nei bambini: la dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base alla capacita’ di sintesi dell’ureadel paziente, se presente, alla tolleranza alle proteine e all’assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo. Le proteine nella dieta rappresentano all’incirca il 16% di azoto per peso. Ponendo che all’incirca il 47% dell’azoto alimentare viene escreto come prodotto di scarto e all’incirca il 70% diuna dose di acido 4-fenilbutirico (PBA) somministrata sara’ convertito in fenilacetilglutammina urinaria (U-PAGN), una dose iniziale stimata di glicerolo fenilbutirrato per un periodo di 24 ore e’ 0,6 ml di glicerolo fenilbutirrato per grammo di proteine ingerite nella dieta nell’arco delle 24 ore, presumendo che tutto l’azoto di scarto sia coperto da glicerolo fenilbutirrato ed escreto sotto forma di fenilacetilglutammina (PAGN). Aggiustamento basato sull’ammoniaca plasmatica: la dose di glicerolo fenilbutirrato deve essere aggiustata per produrre un livello di ammoniaca plasmatica a digiuno che e’ inferiore alla meta’ del limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) in pazienti di eta’ pari o superiore a 6 anni. Nei neonati e nei bambini piccoli (in genere al di sotto di 6 anni di eta’), nei quali e’ problematicoottenere l’ammoniaca a digiuno a causa dell’alimentazione frequente, occorre tenere al di sotto dell’ULN la prima ammoniaca del mattino. Aggiustamenti basati sulla fenilacetilglutammina urinaria: le misurazioni dell’U-PAGN possono essere utilizzate per aiutare a stabilire l’aggiustamento della dose di glicerolo fenilbutirrato e valutare la compliance. Ogni grammo di U-PAGN escreto nel corso delle 24 ore copre l’azoto di scarto generato da 1,4 grammi di proteine della dieta. Se l’escrezione di UPAGN e’ insufficiente a coprire l’assunzione giornaliera di proteine nella dieta e l’ammoniaca a digiuno e’ superiore alla meta’ dell’ULN raccomandato, la dose di glicerolo fenilbutirrato deve essere aggiustata verso l’alto. La quantita’ di aggiustamento della dose deveprevedere la quantita’ di proteina alimentare che non e’ stata coperta, come indicato dal livello i U-PAGN delle 24 ore e dalla dose di glicerolo fenilbutirrato stimata necessaria per ogni grammo di proteina alimentare ingerita. Concentrazioni di U-PAGN isolate al di sotto dei seguenti livelli possono indicare una scorretta somministrazione del medicinale e/o una scarsa compliance: 9000 microgrammi (mcg)/ml per pazienti < 2 anni di eta’; 7000 microgrammi (mcg)/ml per pazienti >= 2 anni di eta’ con una BSA di <=1,3; 5000 microgrammi (mcg)/ml per pazienti>= 2 anni di eta’ con una BSA di >1,3. Se le concentrazioni isolate di U-PAGN rientrano in questi livelli, valutare la compliance con il medicinale e/o l’efficacia della somministrazione del medicinale (per esempio, attraverso un sondino alimentare) e considerare di aumentare ladose di glicerolo fenilbutirrato nei pazienti conformi alla terapia per raggiungere il controllo ottimale dell’ammoniaca (entro i limiti normali per pazienti al di sotto di 2 anni di eta’ e al di sotto della meta’ dell’ULN nei pazienti a digiuno di eta’ superiore).
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Persino durante il trattamento con glicerolo fenilbutirrato alcuni pazienti possono sviluppare iperammoniemia acuta, inclusa l’encefalopatia iperammoniemica. Ridotto assorbimento di fenilbutirrato nell’insufficienza pancreatica o nel malassorbimento intestinale: gli enzimi pancreatici esocrini idrolizzano il glicerolo fenilbutirrato nell’intestinotenue, separando la parte attiva, il fenilbutirrato, dal glicerolo. Questo processo consente al fenilbutirrato di essere assorbito nella circolazione. L’assenza o scarsita’ degli enzimi pancreatici o una malattia intestinale derivante da malassorbimento dei grassi puo’ causare una digestione ridotta o assente del glicerolo fenilbutirrato e/o assorbimento di fenilbutirrato e un ridotto controllo dell’ammoniaca plasmatica. I livelli di ammoniaca devono essere attentamente monitorati in pazienti con insufficienza pancreatica o malassorbimento intestinale. Neurotossicita’: manifestazioni cliniche reversibili indicanti neurotossicita’ (per esempio, nausea, vomito, sonnolenza) sono state associate a livelli di fenilacetato compresi fra 499 e 1285 mcg/ml in pazientioncologici che ricevevano PAA per endovena. Sebbene non siano stati riscontrati nella sperimentazione clinica con pazienti affetti da UCD, alti livelli di PAA devono essere sospettati in pazienti (soprattutto nei bambini di eta’ < 2 mesi) con inspiegabile sonnolenza, confusione,nausea e letargia che hanno livelli di ammoniaca normali o bassi. Se i sintomi di vomito, nausea, cefalea, sonnolenza, confusione, o letargia sono presenti in assenza di alti livelli di ammoniaca o di malattieintercorrenti, misurare il livello di PAA plasmatico e il rapporto PAA-PAGN e si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggiodi glicerolo fenilbutirrato o un aumento della frequenza di somministrazione, se il livello di PAA e’ superiore a 500 mcg/ml e il rapporto fra PAA e PAGN e’ superiore a 2,5. Monitoraggio e test di laboratorio:la dose giornaliera deve essere aggiustata individualmente in base alla capacita’ stimata di sintesi dell’urea del paziente, se presente, al profilo di aminoacidi, alla tolleranza alle proteine e all’assunzione giornaliera di proteine nella dieta necessarie a favorire la crescita e lo sviluppo. E’ possibile che siano necessarie formulazioni di aminoacidi integrativi per mantenere entro i limiti normali gli aminoacidi essenziali e gli aminoacidi a catena ramificata. Ulteriori aggiustamenti possono basarsi sul monitoraggio dell’ammoniaca, della glutammina, dell’U-PAGN plasmatiche e/o del PAA e del PAGN plasmatici nonche’ sul rapporto plasmatico fra PAA e PAGN (vedere paragrafo 4.2). Altri medicinali che possono influenzare l’ammoniaca. Corticosteroidi: l’uso dicorticosteroidi puo’ causare la scomposizione delle proteine del corpo e aumentare i livelli plasmatici di ammoniaca. In caso di uso concomitante di corticosteroidi e glicerolo fenilbutirrato, monitorare attentamente i livelli di ammoniaca. Acido valproico e aloperidolo: l’iperammoniemia puo’ essere indotta dall’aloperidolo e dall’acido valproico.In caso di uso concomitante di acido valproico o aloperidolo, e’ necessario monitorare attentamente i livelli di ammoniaca nei pazienti affetti da UCD. Probenecid: il probenecid puo’ inibire l’escrezione renale dei metaboliti del glicerolo fenilbutirrato, inclusa la PAGN. Donne potenzialmente fertili/contraccezione negli uomini e nelle donne: le donne in eta’ fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.6). Gravidanza: RAVICTI non deve essere usato durante la gravidanza e in donne in eta’ fertile che non usano misure contraccettive a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessarioil trattamento con glicerolo fenilbutirrato, vedere paragrafo 4.6.
INTERAZIONI
L’uso concomitante di medicinali noti per inibire la lipasi deve essere impiegato con cautela, poiche’ il glicerolo fenilbutirrato viene idrolizzato dalla lipasi digestiva in acido fenilbutirrato e glicerolo. Cio’ puo’ essere associato a un rischio piu’ elevato di interazione del medicinale con gli inibitori della lipasi e con la lipasi contenuta nelle terapie sostitutive degli enzimi pancreatici. Un potenziale effetto sull’isoenzima del CYP2D6 non puo’ essere escluso e occorre usare cautela nei pazienti che ricevono medicinali che sono substrati del CYP2D6. Il glicerolo fenilbutirrato e/o i suoi metaboliti, PAA e PBA, hanno dimostrato di indebolire gli induttori dell’enzima del CYP3A4 in vivo . L’esposizione in vivo al glicerolo fenilbutirrato ha causato unariduzione dell’esposizione sistemica a midazolam pari al 32% circa e un aumento dell’esposizione al 1-idrossi metabolita di midazolam, suggerendo che la somministrazione allo stato stazionario di glicerolo fenilbutirrato causa induzione del CYP3A4. Esiste un potenziale di interazione del glicerolo fenilbutirrato come induttore del CYP3A4 e i medicinali prevalentemente metabolizzati dal percorso CYP3A4. Pertanto, glieffetti terapeutici e/o i livelli dei metaboliti dei medicinali, inclusi alcuni contraccettivi orali, che sono substrati di questo enzima possono essere ridotti e non possono essere garantiti i loro pieni effetti a seguito di co-somministrazione con il glicerolo fenilbutirrato. Altri medicinali, quali corticosteroidi, acido valproico, aloperidolo e probenecid, possono potenzialmente influenzare i livelli di ammoniaca, vedere paragrafo 4.4. Gli effetti del glicerolo fenilbutirrato sull’isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) e la possibile interazione concelecoxib sono stati studiati nell’uomo e non sono state osservate evidenze di interazione. Gli effetti del glicerolo fenilbutirrato su altri isoenzimi del CYP non sono stati studiati negli esseri umani e non possono essere esclusi. Studi di compatibilita’ hanno dimostrato la stabilita’ chimica e fisica del glicerolo fenilbutirrato durante l’uso con i seguenti alimenti e integratori alimentari: purea di mela, ketchup, purea di zucca e cinque formulazioni medicinali (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree e Citrulline) tipicamente consumate dai pazienti affetti da UCD (vedere paragrafo 4.2).
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: la valutazione delle reazioni avverse e’ basata sull’esposizione in 114 pazienti (65 adulti e 49 bambini di eta’ compresa fra i 2 mesi e i 17 anni) con carenze di CPS, OTC, ASS, ASL, ARG o HHH nel corso di 4 studi clinici a breve termine e di 3 studi clinici a lungo termine, in cui 90 pazienti hanno completato la durata di 12 mesi (esposizione mediana = 51 settimane). All’inizio del trattamento possono insorgere dolori addominali, nausea, diarrea e/o cefalea; queste reazioni scompaiono solitamente entro pochi giorni anche continuando il trattamento. Le reazioni avverse riportate piu’ frequentemente (> 5%) durante il trattamento con glicerolo fenilbutirrato erano diarrea, flatulenza e cefalea (8,8% ciascuno); diminuzione dell’appetito (7,0%), vomito (6,1%); e stanchezza, nausea e odore anomalodella pelle (5,3% ciascuno) Altre reazioni avverse sono state valutate in uno studio clinico con 16 pazienti affetti da UCD di eta’ inferiore a 2 mesi. L’esposizione media e’ stata di 10 mesi (intervallo 2-20 mesi). Elenco riassuntivo delle reazioni avverse: le reazioni avverse sono elencate per classe di sistemi e organi e per frequenza. La frequenza e’ definita secondo la seguente convenzione: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravita’ decrescente. Qualsiasi reazione avversa riportata in 1 paziente soddisfaceva i criteri di definizione non comune. A causadella rarita’ della popolazione affetta da UCD e della dimensione esigua del database di sicurezza del medicinale (N=114), non e’ nota la frequenza delle reazioni avverse al farmaco per le classi raro e molto raro. Elenco delle reazioni avverse. Infezioni ed infestazioni. Non comune: infezione gastrointestinale virale. Patologie endocrine. Non comune: ipotiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito; non comune: ipoalbuminemia, ipokaliemia. Disturbi psichiatrici. Comune: avversione al cibo. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro, mal di testa, tremore; non comune: disgeusia, letargia, parestesia, iperattivita’ psicomotoria, sonnolenza, disturbi del linguaggio; non comune: stato confusionale, umore depresso. Patologie cardiache. Non comune: aritmia ventricolare. Patologie vascolari. Non comune: vampate di calore. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: disfonia, epistassi, congestione nasale, dolore orofaringeo, irritazione della gola. Patologie gastrointestinali. Comune: flatulenza, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, dispepsia, distensione addominale, costipazione, disagio orale, conati; non comune: disturbi addominali, feci anormali, bocca secca, eruttazioni, urgenza di defecare, dolore all’addome superiore e/o inferiore, defecazione dolorosa, steatorrea, stomatite. Patologie epatobiliari. Non comune: dolori alla cistifellea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: odore della pelle anormale, acne; non comune: alopecia, iperidrosi, rash pruriginoso. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune:mal di schiena, gonfiore alle articolazioni, spasmi muscolari, dolorealle estremita’, fascite plantare. Patologie renali e urinarie. Non comune: dolori alla vescica. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Comune: metrorragia; non comune: amenorrea, mestruazioni irregolari. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: stanchezza, edema periferico; non comune: fame, piressia. Esami diagnostici. Comune: aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento del gap anionico, diminuzione della conta linfocitaria, diminuzione della vitamina d; non comune: aumento dei livelli di potassio nel sangue, aumento di trigliceridi nel sangue, elettrocardiogramma anomalo, aumento delle lipoproteine a bassa densita’, tempo di protrombina prolungato, aumento della conta leucocitaria, aumento di peso corporeo, calo di peso corporeo. Popolazione pediatrica: le reazioni avverse riportate nei pazienti pediatrici piu’ che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con glicerolo fenilbutirrato includevano dolori all’addome superiore e aumento del gap anionico (2 su 49 pazienti pediatrici [4,1%] rispetto a 0 su 51 pazienti adulti [0%]). In un altro studio a lungo termine (24 mesi), non controllato, in aperto, e’ stata valutata la sicurezza di RAVICTI in 16 pazienti con UCD di eta’ inferiore a 2 mesi e in 10 pazienti pediatrici con UCD di eta’ compresa tra 2 mesi e < 2 anni. L’esposizione media e’ stata di 10 mesi (intervallo 2-20 mesi), mentrenei bambini di eta’ da 2 mesi a < 2 anni e’ stata di 9 mesi (intervallo 0,2-20,3 mesi).
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne potenzialmente fertili/metodi contraccettivi per uomini e donne: l’uso di RAVICTI nelle donne potenzialmente fertili deve essere accompagnato dall’uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). I dati relativi all’uso del glicerolo fenilbutirrato in donne in gravidanza sono limitati. Il glicerolo fenilbutirrato non deve essere utilizzato durante la gravidanza e in donne in eta’ fertile che non usano misure contraccettive, salvo che la condizione clinica della donna richieda il trattamento con glicerolo fenilbutirrato (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: non e’ notose il glicerolo fenilbutirrato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non puo’ essere escluso. Deve essere presa la decisionese interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con glicerolo fenilbutirrato tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita’: il glicerolo fenilbutirrato non ha effetti sulla fertilita’ o la funzione riproduttiva nei ratti maschio e femmina (vedere paragrafo 5.3). Non sono disponibili dati sulla fertilita’ umana.
Forma farmaceutica
SOLUZIONE ORALE
Scadenza
24 MESI
Confezionamento
FLACONE