DENOMINAZIONE
REFIXIA POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitarie’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedereparagrafo 4.8 per informazioni sulle modalita’ di segnalazione delle reazioni avverse.)
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Antiemorragici, fattore IX della coagulazione del sangue.
PRINCIPI ATTIVI
Refixia 500 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI di nonacog beta pegilato*. Dopo la ricostituzione, 1 mL di Refixia contiene approssimativamente 125 UI di nonacog beta pegilato. Refixia 1000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 1000 UI di nonacog beta pegilato*. Dopo la ricostituzione, 1 mL di Refixia contiene approssimativamente 250 UI di nonacog beta pegilato. Refixia 2000 UI polvere e solvente per soluzione iniettabile: ogni flaconcino contiene nominalmente 2000 UI di nonacog beta pegilato*. Dopo la ricostituzione, 1 mL di Refixia contiene approssimativamente 500 UI di nonacog beta pegilato. *fattore IX umano ricombinante, prodotto in cellule di ovaiodi criceto cinese (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante, coniugato in modo covalente a polietilenglicole (PEG) da 40 kDa. Il titolo (UI) viene determinato per mezzo del test di coagulazione one-stage della Farmacopea Europea. L’attivita’ specifica di Refixia e’ di circa152 UI/mg di proteina. Refixia e’ un fattore IX ricombinante (rFIX) umano purificato con polietilenglicole (PEG) da 40 kDa coniugato in modo selettivo a glicani con legame N specifico nel peptide di attivazione di rFIX. Dopo l’attivazione di Refixia, il peptide di attivazione comprendente la frazione di polietilenglicole da 40 kDA e’ separato lasciando la molecola attivata di fattore IX nativo. La sequenza amminoacidica primaria del rFIX e’ identica alla forma allelica Ala148 del fattore IX plasma derivato umano. Durante i processi di coltura cellulare,purificazione, coniugazione o formulazione di Refixia non vengono impiegati additivi di origine umana o animale. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Polvere: cloruro di sodio, istidina, saccarosio (E 473), polisorbato 80 (E 433), mannitolo (E 421), idrossido di sodio (per aggiustamento del pH) (E 524), acido cloridrico (per aggiustamento del pH) (E 507). Solvente: istidina, acqua per preparazioni iniettabili, idrossido di sodio (per aggiustamento del pH) (E 524), acido cloridrico (per aggiustamento del pH) (E 507).
INDICAZIONI
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti da 12 anniin su affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX).
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Reazione allergica nota alle proteine di criceto.
POSOLOGIA
Il trattamento deve essere iniziato sotto il controllo di un medico specializzato nel trattamento dell’emofilia. Pazienti non trattati precedentemente: la sicurezza e l’efficacia di Refixia nei pazienti non trattati precedentemente non sono ancora state stabilite. Monitoraggio della terapia: non e’ necessario il monitoraggio di routine dei livellidi attivita’ di fattore IX per finalita’ di correzione della dose. Nel programma di studi clinici, non e’ stata effettuata nessuna correzione della dose. In tutte le fasce di eta’ si sono osservati livelli di valle medi di fattore IX allo stato stazionario superiori al 15%, vedere paragrafo 5.2 per informazioni. In considerazione dell’interferenzadel polietilenglicole (PEG) nel test di coagulazione one-stage con vari reagenti aPTT, si raccomanda di utilizzare un test cromogenico (peres. Rox Factor IX o Biophen) quando e’ necessario eseguire il monitoraggio. Se non e’ disponibile un test cromogenico, si raccomanda di utilizzare un test di coagulazione one-stage con un reagente aPTT (per es. Cephascreen) qualificato per l’uso con Refixia. Per i fattori modificati ad azione prolungata, e’ noto che i risultati del test di coagulazione one-stage dipendono in larga misura dal reagente aPTT e dallo standard di riferimento utilizzati. Per Refixia, alcuni reagenti porteranno ad una sottostima (30-50%), mentre la maggior parte dei reagenti contenenti silice portera’ a una marcata sovrastima dell’attivita’ del fattore IX (oltre il 400%). E’ necessario, pertanto, evitare l’uso di reagenti a base di silice. Si raccomanda di ricorrere a un laboratoriodi riferimento quando a livello locale non sia disponibile un test cromogenico o un test di coagulazione one-stage qualificato. Posologia: il numero di unita’ di fattore IX somministrato viene espresso in Unita’ Internazionali (UI), riferite all’attuale standard WHO per i prodotti contenenti il fattore IX. L’attivita’ del fattore IX nel plasma e’ espressa sia in percentuale (riferita al valore plasmatico umano normale) sia in Unita’ Internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore IX plasmatico). Profilassi: 40 UI/kg di peso corporeouna volta alla settimana. Possono essere considerati aggiustamenti della dose e somministrazione ad intervalli sulla base dei livelli di FIX e della tendenza individuale dell’emorragia. I livelli minimi raggiunti con il regime di dosaggio settimanale da 40 UI/kg sono riassunti nel paragrafo 5.2. I pazienti in profilassi che dimenticano una dose devono iniettarla non appena se ne accorgono e successivamente continuare con lo schema di monosomministrazione settimanale abituale. Deve essere evitata una dose doppia. Trattamento al bisogno: la dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla sede e dalla severita’ dell’emorragia, vedere di seguito per il dosaggio in episodi emorragici.Trattamento degli episodi emorragici con Refixia. Grado dell’emorragia: emartrosi precoce, emorragia intramuscolare o del cavo orale. Emartrosi piu’ estesa, emorragia intramuscolare o ematoma; doseraccomandatadi refixia in ui/kg: 40; raccomandazioni per la dose: e’ raccomandata una singola dose. Grado dell’emorragia: emorragie severe o a rischioper la vita; doseraccomandata di refixia in ui/kg: 80; raccomandazioni per la dose: e’ possibile somministrare dosi aggiuntive di 40 ui/kg. Interventi chirurgici: il livello di dose e gli intervalli di somministrazione per gli interventi chirurgici dipendono dalla procedura e dalla pratica locale. Di seguito sono riportate le raccomandazioni generali. Trattamento con Refixia negli interventi chirurgici. Tipo di procedura chirurgica: intervento minore inclusa l’estrazione dentaria; dose raccomandata in ui/kg di peso corporeo: 40; raccomandazioni per la dose: se necessario, e’ possibile somministrare dosi aggiuntive. Tipo di procedura chirurgica: intervento maggiore. Dose raccomandata in ui/kg di peso corporeo: 80; raccomandazioni per la dose: dose pre-operatoria. Dose raccomandata in ui/kg di peso corporeo: 40; raccomandazioni per la dose: considerare due dosi ripetute di 40 ui/kg (a intervalli di 1-3 giorni) nella prima settimana successiva all’intervento chirurgico. In considerazione dell’emivita prolungata di refixia, la frequenzadi somministrazione nel periodo postintervento puo’ essere estesa a una volta alla settimana dopo la prima settimana, fino all’arresto dell’emorragia e alla guarigione. Popolazione pediatrica. Le raccomandazioni relative alla dose negli adolescenti (12-18 anni) sono identiche a quelle per gli adulti: 40 UI/kg di peso corporeo. La sicurezza a lungotermine di Refixia nei bambini al di sotto dei 12 anni non e’ ancora stata stabilita’. Modo di somministrazione: uso endovenoso. Refixia e’somministrato mediante iniezione endovenosa in bolo nell’arco di alcuni minuti dopo la ricostituzione della polvere per soluzione iniettabile con il solvente istidina. La velocita’ di somministrazione deve essere determinata in base ai livelli di confort del paziente, fino a un massimo di 4 mL/min. Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. In caso di auto-somministrazione o di somministrazione da parte di una persona che presta le cure, e’ necessaria un’adeguata formazione.
CONSERVAZIONE
Conservare in frigorifero (2 gradi C. – 8 gradi C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dallaluce. Per la conservazione a temperatura ambiente e le condizioni di conservazione del medicinale dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.
AVVERTENZE
Tracciabilita’: al fine di migliorare la tracciabilita’ dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministratodevono essere chiaramente registrati. Ipersensibilita’: sono possibili reazioni da ipersensibilita’ di tipo allergico con Refixia. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. Se insorgono sintomi di ipersensibilita’, i pazienti devono interrompere immediatamente il trattamento e contattare il medico. I pazienti devono essere informati circa le reazioni da ipersensibilita’ di tipo immediato che comprendono orticaria, orticaria generalizzata, costrizione toracica, dispnea, ipotensione e anafilassi. In caso di shock devono essere osservate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock. Inibitori: dopo un trattamento ripetuto con medicinali a base di fattore IX della coagulazione umano (rDNA), i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di anticorpi neutralizzanti (inibitori), da quantificare in Unita’ Bethesda (UB) mediante appropriati test biologici. In letteratura sono stati descritti casi che mostrano una correlazione tra la comparsa di un inibitore del fattore IX e reazioni allergiche. Pertanto, nei pazienti che manifestano reazioni allergiche deve essere ricercata la presenza di un inibitore. Si ricordi che i pazienti con inibitori del fattore IX possono presentare un rischio aumentato di anafilassi alla somministrazione successiva di fattore IX. A causa del rischio di reazioni allergiche ai medicinali a base di fattore IX, le prime somministrazioni di fattore IX devono essere effettuate, in base al giudizio del medico curante, sotto osservazione medica in una struttura in grado difornire le cure mediche necessarie in caso di reazione allergica. In caso di livelli di attivita’ residua di FIX, esiste un rischio di interferenza quando si esegue il test Bethesda modificato Nijmegen per la determinazione degli inibitori. E’, pertanto, raccomandata una fase dipreriscaldamento o un wash-out per assicurare il rilevamento degli inibitori a basso titolo. Tromboembolia: a causa del potenziale rischio di complicanze trombotiche, la sorveglianza clinica in merito ai segniprecoci di coagulopatia trombotica e da consumo deve essere iniziata con appropriati test biologici quando si somministra il medicinale a pazienti con malattia epatica, pazienti nel post-operatorio, neonati o pazienti a rischio di fenomeni trombotici o coagulazione intravascolare disseminata (CID). Il beneficio del trattamento con Refixia in queste situazioni deve essere valutato in rapporto al rischio di tali complicanze. Eventi cardiovascolari: nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FIX puo’ aumentare il rischio cardiovascolare. Complicanze correlate all’uso del catetere: se e’ richiesto l’uso di un sistema di accesso venoso centrale (CVC), deve essere considerato il rischio di complicanze correlate all’uso di un catetere venoso centrale, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi nel sito di cateterizzazione. Popolazione pediatrica: Refixia non e’ indicato per l’uso nei bambini (sotto i 12 anni). Le avvertenze e precauzioni elencate si applicano sia agli adulti che agli adolescenti (12-18 anni). Contenuto di sodio: questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioe’ e’ essenzialmente ‘senza sodio’.
INTERAZIONI
Non sono state segnalate interazioni di medicinali a base di fattore IX della coagulazione (rDNA) con altri medicinali.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: ipersensibilita’ e reazioni allergiche (le quali possono comprendere angioedema, bruciore e prurito nelsito di iniezione, brividi, arrossamenti, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, agitazione, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, dispnea) sono stateosservate raramente con i medicinali a base di fattore IX ricombinante e possono in alcuni casi progredire ad anafilassi severa (incluso loshock). In alcuni casi, queste reazioni sono progredite fino all’anafilassi severa e si sono manifestate in stretta correlazione temporale con la comparsa di inibitori del fattore IX (vedere anche paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di sindrome nefrosica dopo il tentativo di induzione di tolleranza immunologica in pazienti affetti da emofilia B con inibitori del fattore IX e anamnesi di reazione allergica. Reazioni da ipersensibilita’, causate dalla formazione di anticorpi contro le proteine di criceto, sono state osservate molto raramente. Pazienti affetti da emofilia B possono sviluppare anticorpi (inibitori) in grado di neutralizzare il fattore IX. Se si verifica la formazione di tali inibitori, i pazienti manifesteranno un’insufficiente risposta clinica al trattamento. In questi casi si raccomanda di rivolgersi ad un centro specializzato per l’emofilia. Esiste un rischio potenziale di episodi tromboembolici dopo somministrazione di medicinali a base di fattore IX e tale rischio e’ maggiore per i preparati a basso grado di purezza. L’uso di medicinali a base di fattore IX a basso grado di purezza e’ stato associato a casi di infarto miocardico, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. L’uso dimedicinali a base di fattore IX ad alto grado di purezza, come Refixia, e’ raramente associato a queste reazioni avverse. Elenco delle reazioni avverse: di seguito e’ stilato in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e Livello Termine Preferito). La frequenzae’ stata valutata sulla base dei seguenti criteri: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita’. Negli studi clinici completati, complessivamente 115 pazienti di sesso maschile trattati precedentemente, affetti da emofilia B moderata o severa, sono stati esposti a Refixia per un totale di 170 anni-paziente. Frequenza delle reazioni avverse in studi clinici. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita’; non nota: anafilassi, inibitori. Patologie cardiache.Non comune: palpitazioni. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito*. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione.Comune: stanchezza, reazioni nel sito di iniezione**; non comune: vampate. *Il prurito comprende i termini prurito e prurito auricolare. **Le reazioni nel sito di iniezione comprendono dolore nel sito di iniezione, dolore nel sito di infusione, tumefazione nel sito di iniezione,eritema nel sito di iniezione ed eruzione cutanea nel sito di iniezione. Descrizione di reazioni avverse selezionate: in uno studio attualmente in corso, condotto in pazienti non trattati precedentemente, si e’ verificata anafilassi in stretta correlazione temporale con lo sviluppo di inibitori del fattore IX dopo il trattamento con Refixia. I dati sono insufficienti a fornire informazioni sull’incidenza degli inibitori in pazienti non trattati precedentemente. Popolazione pediatrica:Refixia e’ indicato per i pazienti da 12 anni in su. Non e’ stata osservata differenza nel profilo di sicurezza di Refixia tra i pazienti adolescenti (12-18 anni) e adulti trattati precedentemente. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiestodi segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/web/guest/content/segnalazioni-reazioni- avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con il fattore IX. Sulla base dei rari casi di emofilia B nelle donne, non sono disponibili dati riguardanti l’impiego di fattore IX durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, durante la gravidanza e l’allattamento,il fattore IX deve essere usato solo se chiaramente indicato.
Forma farmaceutica
POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Scadenza
24 MESI
Confezionamento
FLACONE