DENOMINAZIONE
TASIGNA CAPSULE RIGIDE
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Agenti antineoplastici, inibitori della tirosin chinasi BCR-ABL.
PRINCIPI ATTIVI
Tasigna 50 mg capsule rigide: una capsula rigida contiene 50 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti: unacapsula rigida contiene 39,03 mg di lattosio monoidrato. Tasigna 150 mg capsule rigide: una capsula rigida contiene 150 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti: una capsula rigida contiene 117,08 mg di lattosio monoidrato. Tasigna 200 mg capsulerigide: una capsula rigida contiene 200 mg di nilotinib (come cloridrato monoidrato). Eccipiente con effetti noti: una capsula rigida contiene 156,11 mg di lattosio monoidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Tasigna 50 mg capsule rigide. Contenuto della capsula: lattosio monoidrato, crospovidone Tipo A, poloxamer 188, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), ferro ossido giallo (E172). Inchiostro dell’impressione: gommalacca, ferro ossido nero (E172), glicole propilenico, ammonio idrossido. Tasigna 150 mg capsule rigide. Contenutodella capsula: lattosio monoidrato, crospovidone Tipo A, poloxamer 188, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ferro ossido rosso (E172), ferroossido giallo (E172). Inchiostro dell’impressione: gommalacca, ferro ossido nero (E172), alcol n-butilico, glicole propilenico, alcol disidratato, alcol isopropilico, ammonio idrossido. Tasigna 200 mg capsule rigide. Contenuto della capsula: lattosio monoidrato, crospovidone Tipo A, poloxamer 188, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ferro ossido giallo (E172). Inchiostro dell’impressione: gommalacca (E904), alcol disidratato, alcol isopropilico, alcol butilico, glicole propilenico, soluzione concentrata di ammoniaca, potassio idrossido, ferro ossido rosso (E172).
INDICAZIONI
Tasigna e’ indicato per il trattamento di: pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica, pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica ed in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib. Non sono disponibili dati di efficacia in pazienti con LMC in crisi blastica; pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapiacomprendente imatinib.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
POSOLOGIA
La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi enel trattamento di pazienti con LMC. Posologia: il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva beneficio clinico o fino al verificarsi di tossicita’ inaccettabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma assumere la successiva dose abituale prescritta. Posologia per pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo. La dose raccomandata e’: 300 mg duevolte al giorno nei pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica, 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia. Posologia per pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo:il dosaggio nei pazienti pediatrici e’ personalizzato e si basa sullasuperficie corporea (mg/m^2). La dose raccomandata di nilotinib e’ 230 mg/m^2 due volte al giorno, arrotondata alla dose da 50 mg piu’ vicina (fino a una dose singola massima di 400 mg) (vedere Tabella 1). Diversi dosaggi di Tasigna capsule rigide possono essere combinati per ottenere la dose desiderata. Non vi e’ esperienza nel trattamento di pazienti pediatrici di eta’ inferiore ai 2 anni. Non vi sono dati nei pazienti pediatrici di nuova diagnosi di eta’ inferiore ai 10 anni e vi sono dati limitati nei pazienti pediatrici resistenti o intolleranti a imatinib di eta’ inferiore ai 6 anni. Schema del dosaggio pediatrico di nilotinib 230 mg/m^2 due volte al giorno. Superficie corporea (Body Surface Area, BSA): fino a 0,32 m ^2. Dose in mg (due volte al giorno): 50 mg. Superficie corporea (Body Surface Area, BSA): 0,33-0,54 m ^2.Dose in mg (due volte al giorno): 100 mg. Superficie corporea (Body Surface Area, BSA): 0,55- 0,76 m ^2. Dose in mg (due volte al giorno): 150 mg. Superficie corporea (Body Surface Area, BSA): 0,77-0,97 m ^2. Dose in mg (due volte al giorno): 200 mg. Superficie corporea (Body Surface Area, BSA): 0,98- 1,19 m ^2. Dose in mg (due volte al giorno): 250 mg. Superficie corporea (Body Surface Area, BSA): 1,20-1,41 m ^2. Dose in mg (due volte al giorno): 300 mg. Superficie corporea (Body Surface Area, BSA): 1,42-1,63 m ^2. Dose in mg (due volte al giorno): 350mg. Superficie corporea (Body Surface Area, BSA): >=1,64 m ^2. Dose in mg (due volte al giorno): 400 mg. Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) L’interruzione del trattamento puo’ essere valutata in pazienti adulti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib 300 mg due volte al giorno per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula con cadenza mensile per un anno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito conun test diagnostico quantitativo validato per misurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilita’ minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL <=0,0032% IS). Per i pazienti che, durante la fase libera da trattamento, perdono la MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL <=0,01% IS) ma non la MMR (MMR=BCR-ABL/ABL <=0,1% IS), i livellidel trascritto di BCR-ABL devono essere monitorati ogni 2 settimane fino a quando i livelli di BCR-ABL tornino a valori compresi tra MR4 e MR4.5. I pazienti che mantengono i livelli di BCR-ABL tra MMR e MR4 per un minimo di 4 misurazioni consecutive possono tornare allo schema di monitoraggio originale. I pazienti che perdono la MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si e’ verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg due volte al giorno, o al livello di dose ridotto di400 mg una volta al giorno nel caso in cui il paziente abbia avuto una riduzione della dose prima dell’interruzione della terapia. I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando la MMR viene riconfermata e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4). Pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile (MR4.5) con nilotinib dopo precedenteterapia con imatinib: l’interruzione del trattamento puo’ essere valutata in pazienti adulti eleggibili con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che sono stati trattati con nilotinib per un minimo di 3 anni nel caso in cui sia confermata una risposta molecolare profonda che si sia mantenuta stabile per un minimo di un anno immediatamente prima dell’interruzione della terapia. L’interruzione della terapia con nilotinib deve essere valutata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con LMC (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) I pazienti eleggibili che interrompono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL ed esame emocromocitometrico completo con formula a cadenza mensile per unanno, poi ogni 6 settimane per il secondo anno, e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli del trascritto di BCR-ABL deve essere eseguito con un test diagnostico quantitativo validato permisurare i livelli di risposta molecolare secondo la Scala Internazionale (IS) con una sensibilita’ minima pari a MR4.5 (BCR-ABL/ABL <=0,0032% IS). I pazienti con perdita confermata della MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL <=0,01% IS) durante la fase libera da trattamento (due misurazioni consecutive separate da almeno 4 settimane che mostrano perdita della MR4) o perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL <=0,1%IS) devono riprendere il trattamento entro 4 settimane da quando si e’ verificata la perdita della remissione. La terapia con nilotinib deve essere ripresa alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono la terapia con nilotinib devono essere monitorati tramite valutazione dei livelli del trascritto di BCR-ABL con cadenza mensile fino a quando non si sia ristabilito il precedente livello di risposta molecolare maggiore o un livello pari a MR4, e successivamente ogni 12 settimane (vedere paragrafo 4.4).
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Conservare nellaconfezione originale per proteggere il medicinale dall’umidita’.
AVVERTENZE
Mielosoppressione: il trattamento con nilotinib e’ associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (di grado 3 e 4 secondo i Criteri Comuni di Tossicita’ del National Cancer Institute). L’insorgenza e’ piu’ frequente in pazienti con LMC resistenti o intolleranti a imatinib, inparticolare in pazienti con LMC in fase accelerata. La conta ematica completa deve essere effettuata ogni due settimane per i primi 2 mesi e successivamente mensilmente, o come indicato clinicamente. La mielosoppressione e’ risultata generalmente reversibile e di solito gestibile sospendendo temporaneamente Tasigna o riducendo la dose (vedere paragrafo 4.2). Prolungamento del QT: nilotinib ha mostrato di prolungare in modo concentrazione-dipendente la ripolarizzazione ventricolare cardiaca misurata dall’intervallo QT all’ECG di superficie in pazienti adulti e pediatrici. Nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF >480 msec. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta. Nello studio di fase II condotto in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intolleranti ad imatinib trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno, la variazione rispetto al basale dell’intervallo QTcF medio tempo-mediato allo steady state era rispettivamente di 5 e 8 msec. Un QTcF >500 msec e’ stato osservato nel <1% di questi pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta negli studi clinici. In uno studio su volontari sani con esposizioni paragonabili a quelle osservate nei pazienti, la variazione media del QTcF tempo-mediato dopo sottrazione del placebo era di7 msec (CI +/- 4 msec). Nessun soggetto ha avuto un QTcF >450 msec. Inoltre, nessuna aritmia clinicamente significativa e’ stata osservata durante lo svolgimento dello studio. In particolare non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Puo’ verificarsi un prolungamento significativo dell’intervallo QT quando nilotinib e’ assunto in modo non appropriato con forti inibitori del CYP3A4 e/o con medicinali in grado di prolungare l’intervallo QT, e/o con il cibo (vedere paragrafo 4.5). La presenza di ipokaliemia ed ipomagnesemia puo’ potenziare ulteriormente questo effetto. Il prolungamento dell’intervallo QT puo’ esporre i pazienti al rischio di un esito fatale. Tasigna deve essere utilizzato con cautela in pazienti che hanno o che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QTc, come quelli: con sindrome congenita del QT lungo; con malattia cardiaca non controllata o significativa incluso infarto miocardico recente, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa; in trattamento con farmaci antiaritmici o altre sostanze che possono provocare un prolungamento del QT. E’ consigliabile uno stretto monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc e si raccomanda di effettuare un ECG basale prima di iniziare la terapia con nilotinib e come indicato clinicamente. L’ipokaliemia o l’ipomagnesemia devono essere corrette prima della somministrazione di Tasigna econtrollate periodicamente durante la terapia. Morte improvvisa: in pazienti con LMC in fase cronica e accelerata resistenti e intollerantiad imatinib con storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco sono stati segnalati casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise. In aggiunta al tumore di base erano anche frequentemente presenti co-morbidita’ e trattamenti concomitanti. Anomalie della ripolarizzazione ventricolare possono essere state dei fattori contribuenti. Non sono stati segnalati casi di morte improvvisa nello studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica. Ritenzione di liquidi e edema: in uno studio di fase III condotto in pazienti con LMC di nuova diagnosi sono state osservatecon frequenza non comune (0,1-1%) gravi forme di ritenzione di liquidi correlate al medicinale come versamento pleurico, edema polmonare, eversamento pericardico. Eventi simili sono stati osservati in segnalazioni post-marketing. Un aumento di peso rapido e inatteso deve essereattentamente indagato. Se durante il trattamento con nilotinib appaiono segni di grave ritenzione di liquidi, l’eziologia deve essere valutata e i pazienti devono essere trattati di conseguenza (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicita’ non ematologiche). Eventi cardiovascolari: eventi cardiovascolari sono stati segnalati in uno studio randomizzato di fase III in pazienti con LMC di nuova diagnosi e in segnalazioni post-marketing. In questo studio clinico, con un tempo mediano di trattamento di 60,5 mesi, gli eventi cardiovascolari di grado 3-4 includevano arteriopatia periferica ostruttiva(1,4% e 1,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), cardiopatia ischemica (2,2% e 6,1% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mg due volte al giorno), ed eventi ischemici cerebrovascolari (1,1% e 2,2% rispettivamente con nilotinib 300 mg e 400 mgdue volte al giorno). I pazienti devono essere avvisati di consultareimmediatamente il medico se avvertono segni acuti o sintomi di eventicardiovascolari. In accordo con le linee guida standard, durante la terapia con nilotinib deve essere valutata la condizione cardiovascolare dei pazienti e devono essere monitorati e attivamente gestiti i fattori di rischio cardiovascolare. Una appropriata terapia deve essere prescritta per la gestione dei fattori di rischio cardiovascolare (vedere il paragrafo 4.2 per le istruzioni sulla gestione delle tossicita’ non ematologiche). Riattivazione della epatite B: la riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus sie’ verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegatoo a un esito fatale. I pazienti devono essere testati per l’infezioneda HBV prima di cominciare il trattamento con nilotinib. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essereconsultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) eper pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con nilotinib devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).
INTERAZIONI
Tasigna puo’ essere somministrato in combinazione, se clinicamente indicato, con fattori di crescita ematopoietica come l’eritropoietina o il fattore di crescita granulocitario (G-CSF). Esso puo’ essere somministrato, se clinicamente indicato, con idrossiurea o anagrelide. Nilotinib e’ metabolizzato prevalentemente nel fegato con il CYP3A4 ritenuto essere il fattore principale che contribuisce al metabolismo ossidativo. Nilotinib e’ anche un substrato per la pompa di efflusso multifarmaco, P-glicoproteina (P-gp). Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di nilotinib assorbito per via sistemica possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la P-gp. Sostanze che possono aumentare le concentrazioni sieriche di nilotinib:la somministrazione concomitante di nilotinib con imatinib (substratoe modulatore della P-gp e del CYP3A4), ha avuto un leggero effetto inibitore sul CYP3A4 e/o sulla P-gp. L’AUC di imatinib e’ aumentata del 18%-39%, e l’AUC di nilotinib e’ aumentata del 18%-40%. E’ improbabileche questi cambiamenti siano clinicamente importanti. L’esposizione anilotinib in soggetti sani era aumentata di 3 volte quando il farmacoveniva somministrato insieme a ketoconazolo, potente inibitore del CYP3A4. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, deve pertanto essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Anche con moderati inibitori del CYP3A4 e’ possibile avere una maggiore esposizione a nilotinib. Devono essere presi in considerazione trattamenti alternativi con nessuna o minima inibizione del CYP3A4. Sostanze che possono diminuire le concentrazioni sieriche di nilotinib: rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, diminuisce la Cmax di nilotinib del 64% e riduce l’AUC di nilotinib dell’80%. Rifampicina e nilotinib non devono essere usati contemporaneamente. E’ altrettanto probabile che la somministrazione contemporanea di altri medicinali che inducono il CYP3A4 (ad esempio, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) riduca l’esposizione a nilotinib in maniera clinicamente significativa. In pazienti in cui sono indicati farmaci induttori del CYP3A4, devono essere scelti agenti alternativi con minor potenziale di induzione enzimatica. Nilotinib ha una solubilita’ pH dipendente, con una piu’ bassa solubilita’ a un pH piu’ alto. In soggetti sani trattati con esomeprazolo 40 mg una volta al giorno per 5 giorni, il pH gastrico era marcatamente aumentato, ma l’assorbimento di nilotinib era diminuito solo modestamente (diminuzione della Cmax del 27% e diminuzione dell’AUC 0 -infinito del 34%). Quando necessario, nilotinib puo’ essere usato in concomitanza con esomeprazolo o altri inibitoridella pompa protonica. In uno studio in soggetti sani, non e’ stata osservata alcuna variazione significativa nella farmacocinetica di nilotinib quando una dose singola di 400 mg di nilotinib e’ stata somministrata 10 ore dopo e 2 ore prima di famotidina. Pertanto, quando e’ necessario l’uso concomitante di un bloccante H2, questo puo’ essere somministrato circa 10 ore prima e circa 2 ore dopo la dose di Tasigna. Nello stesso studio citato sopra, anche la somministrazione di un antiacido (alluminio idrossido, magnesio idrossido/simeticone) 2 ore prima odopo una dose singola di 400 mg di nilotinib non ha alterato la farmacocinetica di nilotinib. Pertanto, se necessario, un antiacido puo’ essere somministrato circa 2 ore prima o circa 2 ore dopo la dose di Tasigna. Sostanze le cui concentrazioni sistemiche possono essere alterate da nilotinib: in vitro, nilotinib e’ un inibitore relativamente potente di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e di UGT1A1, con un valore di Kipiu’ basso per CYP2C9 (Ki=0,13 microM). Uno studio di interazione farmacologica a dose singola in soggetti sani con warfarin 25 mg, un substrato sensibile del CYP2C9, e nilotinib 800 mg non ha dato luogo ad alcun cambiamento nei parametri farmacocinetici o farmacodinamici di warfarin misurati come tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non ci sono dati allo steady-state. Questo studio suggerisce che una interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin sia poco probabile fino alla dose di 25 mg di warfarin. A causa della mancanza di dati allo steady-state, si raccomanda un controllo dei marcatori farmacodinamici di warfarin (INR oPT) dopo l’inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane). In pazienti con LMC, nilotinib somministrato alla dosedi 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato rispettivamente di 2,6 volte e 2,0 volte l’esposizione sistemica (AUC e Cmax) di midazolam (un substrato del CYP3A4) somministrato per via orale. Nilotinib e’ un moderato inibitore del CYP3A4. Di conseguenza, l’esposizionesistemica di altri medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A4(ad esempio alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi) puo’ essere aumentata quando somministrati in concomitanza con nilotinib. Puo’ essere necessario un appropriato monitoraggio e un aggiustamento della dose per i medicinali che sono substrati del CYP3A4 e che hanno una ristretta finestra terapeutica (compresi ma non limitati a alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus e tacrolimus)quando somministrati in concomitanza con nilotinib. L’associazione dinilotinib con le statine eliminate principalmente dal CYP3A4, puo’ aumentare il rischio di miopatia indotta da statine, inclusa rabdomiolisi. Medicinali antiaritmici e altre sostanze che possono prolungare l’intervallo QT: nilotinib deve essere utilizzato con cautela in pazientiche hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QT, inclusi quei pazienti che assumono medicinali antiaritmici come amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo o altri medicinali che possono portare ad un prolungamento del QT come clorochina, alofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina (vedere paragrafo 4.4). Interazioni con il cibo: l’assorbimento e la biodisponibilita’ di nilotinib sono aumentate se viene assunto con cibo, dando luogo a concentrazioni sieriche piu’ alte (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.2). Il succo di pompelmo e altri cibi noti per inibire il CYP3A4 devono essere evitati. Popolazione pediatrica: sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 3.422 pazienti trattati con Tasigna in 13 studi clinici nelle indicazioni approvate: pazienti adulti e pediatrici con leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (5 studi clinici con 2.414 pazienti), pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica e in fase accelerata con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib (6 studi clinici con 939 pazienti) e pazienti pediatrici con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica con resistenza o intolleranza a precedente terapia comprendente imatinib (2 studi clinici con 69 pazienti). Questi dati aggregati rappresentano 9.039,34 anni-paziente di esposizione. Il profilo di sicurezza di nilotinib e’ coerente tra le indicazioni. Le reazioni avverse piu’ comuni (incidenza >=15%) dai dati di sicurezza aggregati sono state: eruzione cutanea (26,4%), infezione delle vie respiratorie superiori(incluse faringite, nasofaringite, rinite) (24,8%) cefalea (21,9%), iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata) (18,6%), artralgia (15,8%), stanchezza (15,4%), nausea (16,8%), prurito (16,7%) e trombocitopenia (16,4%). Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse derivanti da studi clinici e segnalazioni post- marketing sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla categoria di frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100,<1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse al medicinale. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite); comune: follicolite, bronchite, candidiasi (inclusa candidiasi orale), polmonite, gastroenterite, infezione delle vie urinarie; non comune: infezione da herpes virus, ascesso anale, candidiasi (infezione da candida), foruncolo, sepsi, ascesso sottocutaneo, tinea pedis; raro: riattivazione della epatite B. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipicompresi). Non comune: papilloma della cute; raro: papilloma orale, paraproteinemia. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molto comune: anemia, trombocitopenia; comune: leucopenia, leucocitosi, neutropenia,trombocitemia; non comune: eosinofilia, neutropenia febbrile, linfopenia, pancitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita’. Patologie endocrine. Molto comune: ritardo di crescita; comune: ipotiroidismo; non comune: ipertiroidismo; raro: iperparatiroidismo secondario, tiroidite. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: squilibrio elettrolitico (incluso ipomagnesiemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia,ipertrigliceridemia, appetito ridotto, gotta, iperuricemia, ipofosfatemia (incluso fosforo ematico diminuito); non comune: disidratazione, appetito aumentato, dislipidemia, ipoglicemia; raro: disturbo dell’appetito, sindrome da lisi tumorale. Disturbi psichiatrici. Comune: depressione, insonnia, ansia; non comune: amnesia, stato confusionale, disorientamento; raro: disforia. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; comune: capogiri, ipoestesia, parestesia, emicrania; non comune: accidente cerebrovascolare, emorragia intracranica/cerebrale, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremori, alterazione dell’attenzione, iperestesia, disestesia, letargia, neuropatia periferica, sindrome delle gambe senza riposo, paralisi facciale; raro: stenosi dell’arteria basilare, edema cerebrale, neurite ottica. Patologie dell’occhio. Comune: congiuntivite, occhio secco (inclusa xeroftalmia), irritazioneoculare, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), visione offuscata; non comune: compromissione della visione, emorragia congiuntivale,acuita’ visiva ridotta, edema della palpebra, blefarite, fotopsia, congiuntivite allergica, diplopia, emorragia dell’occhio, dolore oculare, prurito oculare, gonfiore degli occhi, malattia della superficie oculare, edema periorbitale, fotofobia; raro: corioretinopatia, papilledema. Patologie dell’orecchio e del labirinto. Comune: vertigini, doloreall’orecchio, tinnito; non comune: udito compromesso (ipoacusia). Patologie cardiache. Comune: angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrio- ventricolare, flutter cardiaco, extrasistole ventricolari, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, malattia arteriosa coronarica; non comune: infarto miocardico, soffio cardiaco, versamento pericardico, insufficienza cardiaca, disfunzione diastolica, blocco di branca sinistra, pericardite; raro: cianosi, frazione di eiezione ridotta; non nota: disfunzione ventricolare. Patologie vascolari. Comune: ipertensione, rossore, arteriopatia periferica occlusiva; non comune: crisi ipertensiva, claudicatio intermittens, stenosi di arteria periferica, ematoma, arteriosclerosi, ipotensione, trombosi; raro: shock emorragico. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse; comune: dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, dolore orofaringeo; non comune: edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale,dolore pleuritico, pleurite, irritazione della gola, disfonia, ipertensione polmonare, respiro sibilante; raro: dolore faringolaringeo. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, dolore ddominale superiore, stipsi, diarrea, vomito; comune: pancreatite, fastidio addominale, distensione addominale, flatulenza, dolore addominale, dispepsia, gastrite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, stomatite; non comune: emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazione della bocca, dolore esofageo, bocca secca, ipersensibilita’ dei denti (iperestesia dei denti), disgeusia, enterocolite, ulcera gastrica, gengivite, ernia iatale, emorragia rettale; raro: perforazione di ulcera gastrointestinale, ematemesi, ulcera esofagea, esofagite ulcerativa, emorragia retroperitoneale, subileo. Patologie epatobiliari. Molto comune: iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata); comune: funzione epatica anormale; non comune: epatotossicita’, epatite tossica, itterizia, colestasi, epatomegalia.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione: le donne in eta’ fertiledevono usare misure contraccettive molto efficaci durante il trattamento con nilotinib e fino a due settimane dopo la fine del trattamento.Gravidanza: i dati relativi all’uso di nilotinib in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizionidella donna rendano necessario il trattamento con nilotinib. Se vieneutilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Se una donna in trattamento con nilotinib dovesse prendere in considerazione la possibilita’ di una gravidanza, l’interruzione del trattamento puo’ essere valutata sulla base dei criteri di eleggibilita’ per l’interruzione del trattamento descritti nei paragrafi 4.2 e 4.4. I dati sulla gravidanza in pazienti durante il periodo di remissione libera da trattamento (TFR) sono limitati.Nel caso in cui sia pianificata una gravidanza durante la fase di TFR, la paziente deve essere informata della potenziale necessita’ di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Allattamento: non e’ noto se nilotinib sia escreto nel latte materno. Dati tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di nilotinib nel latte (vedere paragrafo 5.3). Poiche’ un rischio per i neonati/lattanti non puo’ essere escluso, le donne non devono allattare con latte materno durante il trattamento con Tasigna e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Fertilita’: gli studi sugli animali non hanno mostrato un effetto sulla fertilita’ nei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
CAPSULE RIGIDE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER