DENOMINAZIONE
TRAJENTA 5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Medicinali usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4).
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa contiene 5 mg di linagliptin.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: mannitolo, amido pregelatinizzato (di mais), amido di mais, copovidone, magnesio stearato. Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), talco Macrogol (6000), ferro ossido rosso (E172).
INDICAZIONI
Il farmaco in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico e’ indicato per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2: come monoterapia, quando la metformina non e’ appropriata a causa di intolleranza o e’ controindicata a causa della compromissione renale. come terapia di associazione, in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, compresa l’insulina, quando questi non forniscono un adeguato controllo della glicemia.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
POSOLOGIA
La dose di linagliptin e’ di 5 mg una volta al giorno. Quando linagliptin e’ aggiunto a metformina, la dose di metformina deve essere mantenuta e linagliptin deve essere somministrato in concomitanza. Quando linagliptin viene usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, puo’ essere considerata una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. Popolazioni speciali. Compromissione renale. Non e’ necessario alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con compromissione renale. Compromissione epatica. Gli studi di farmacocinetica suggeriscono che non e’ necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica, ma l’esperienza clinica in questi pazienti e’ carente. Anziani Non e’ necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell’eta’. Tuttavia, l’esperienza clinica in pazienti con eta’ > 80 anni e’ limitata e deve essere usata cautela nel trattare questa popolazione. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di linagliptin nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Generali. Linagliptin non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia Linagliptin in monoterapia ha mostrato un’incidenza di ipoglicemia paragonabile a quella del placebo. Negli studi clinici con linagliptin come componente di una terapia di associazione con medicinali che non sono noti causare ipoglicemia (metformina), i tassi di ipoglicemia riportati con linagliptin erano simili a quelli riportati in pazienti cheassumevano placebo. Quando linagliptin e’ stato aggiunto ad una sulfanilurea (metformina come terapia di base), l’incidenza di ipoglicemia era aumentata rispetto a quella del placebo. Le sulfaniluree e l’insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto si consiglia cautela quando linagliptin e’ usato in associazione con una sulfanilurea e/o insulina. Puo’ essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina. Pancreatite acuta. L’uso degli inibitori della DPP-4 e’stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti che assumevano linagliptin. In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale (CARMELINA) con periodo di osservazione mediano di 2,2 anni, sono stati riportati casi di pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con Trajenta deve essere interrotto; se viene confermata la pancreatite acuta,il trattamento con Trajenta non deve essere ripreso. Si deve prestarecautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. Pemfigoide bolloso Sono stati osservati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano linagliptin. Nello studio CARMELINA, e’ stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti in trattamento con linagliptin e in nessun paziente in trattamento con placebo. Il trattamento con Trajenta deve essere sospeso se si sospetta l’insorgenza di pemfigoide bolloso.
INTERAZIONI
Valutazione delle interazioni in vitro. Linagliptin e’ un competitoredebole e un inibitore da debole a moderato, inibizione basata sul meccanismo, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non e’ un induttore degli isoenzimi CYP. Linagliptin e’ un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo, e’ considerato improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati della P-gp. Valutazione delle interazioni in vivo Effetti di altri medicinali su linagliptin I dati clinici sotto descritti suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative derivante dalla co-somministrazione di medicinali e’ basso. Rifampicina: la co-somministrazione multipla di5 mg di linagliptin con rifampicina, un potente induttore della glicoproteina P e del CYP3A4, e’ risultata in una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell’AUC e della C max di linagliptin allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il 30% dell’inibizione del DPP-4 a valle. Pertanto la piena efficacia di linagliptin in associazione con forti induttori della P-gp potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co-somministrazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non e’ stata studiata. Ritonavir: la co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la C max di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all’1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non e’ associato con un aumento dell’accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4. Metformina: la co-somministrazione di 850 mg di metformina in dosi multiple tre volteal giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno non altera in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di linagliptin in volontari sani. Sulfaniluree : la farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non e’ modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide). Effetti di linagliptin su altri medicinali. Come descritto di seguito,negli studi clinici linagliptin non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con medicinali substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatore di cationi organici (OCT). Metformina: la co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina, substrato dell’OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non e’ un inibitore del trasporto mediato da OCT. Sulfaniluree: la co-somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) e’ risultata in una diminuzione del 14% clinicamente non rilevante sia dell’AUC che della C max di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide e’ metabolizzata principalmente dal CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che linagliptin non e’ un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (per esempio glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sonoeliminate principalmente dal CYP2C9. Digossina: la co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto linagliptin non e’ un inibitore del trasporto in vivo mediato dalla glicoproteina P. Warfarin: dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non hanno alterato la farmacocinetica dei due enantiomeri S(-) o R(+) di warfarin, substrato delCYP2C9, somministrato in dose singola. Simvastatina : dosi giornaliere multiple di linagliptin in volontari sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, substrato sensibile del CYP3A4. A seguito della somministrazione giornaliera di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin in associazione a 40 mg di simvastatina per 6 giorni, l’AUC plasmaticadi simvastatina e’ risultata aumentata del 34% e la C max plasmatica del 10%. Contraccettivi orali: la co-somministrazione con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza. La reazione avversa piu’ frequentemente riportata e’ stata l'”ipoglicemia”, osservata nel 14,8% dei pazienti trattati con la terapia di associazione triplice, linagliptin piu’ metformina piu’ sulfanilurea. Negli studi controllati con placebo il 4,9% dei pazienti ha manifestato “ipoglicemia” come reazione avversaa linagliptin. Di questi, il 4,0% erano di intensita’ lieve, lo 0,9% moderata e lo 0,1% e’ stato classificato come severa. Casi di pancreatite sono stati riportati piu’ frequentemente nei pazienti randomizzatia linagliptin. A causa dell’impatto della terapia di base sulle reazioni avverse (per esempio sull’ipoglicemia), le reazioni avverse sono state analizzate e mostrate in base ai rispettivi regimi di trattamento(monoterapia, in aggiunta a metformina, in aggiunta a metformina e sulfanilurea e in aggiunta a insulina). Gli studi controllati con placebo hanno incluso gli studi in cui linagliptin e’ stato somministrato come: monoterapia di breve durata fino a 4 settimane; monoterapia con durata >= 12 settimane; in aggiunta a metformina; in aggiunta a metformina + sulfanilurea; in aggiunta a metformina ed empagliflozin; in aggiunta a insulina con o senza metformina. Le reazioni avverse, classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la terminologia MedDRA, riportate in pazienti a cui sono stati somministrati 5 mg di linagliptin negli studi in doppio cieco, come monoterapia o cometerapia aggiuntiva, sono presentate nella tabella sottostante in baseal regime terapeutico. Le reazioni avverse sono elencate per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse riportate in pazienti ai quali e’ stato giornalmente somministrato linagliptin 5 mg come monoterapia o come terapie aggiuntive (frequenze stabilite tramite analisi dei dati aggregati degli studi controllati con placebo) nell’ambito di studi clinici e nell’esperienza post- marketing.LINAGLIPTIN IN MONOTERAPIA. Infezioni ed infestazioni. Nasofaringite:non comune. Disturbi del sistema immunitario. Ipersensibilit? (ad esempio iperreattivit? bronchiale): non comune. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Tosse: non comune. Patologie gastrointestinali. Pancreatite: raro. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Angioedema: raro. Orticaria: raro. Eruzione cutanea: non comune. Pemfigoide bolloso: raro. Esami diagnostici. Aumento dell’amilasi: raro. Aumento della lipasi: comune. LINAGLIPTIN + METFORMINA. Infezioni ed infestazioni. Nasofaringite: non comune. Disturbi del sistema immunitario. Ipersensibilit? (ad esempio iperreattivit? bronchiale): non comune. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Tosse: non comune. Patologie gastrointestinali. Pancreatite: raro. Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo. Angioedema: raro. Orticaria: raro. Eruzione cutanea: non comune. Pemfigoide bolloso: raro. Esami diagnostici. Aumento dell’amilasi: non comune. Aumento della lipasi: comune. LINAGLIPTIN + METFORMINA + SULFANILUREA. Infezioni ed infestazioni. Nasofaringite: non nota. Disturbi del sistema immunitario. Ipersensibilit? (ad esempio iperreattivit? bronchiale): non comune. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Ipoglicemia: molto comune. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Tosse: non nota. Patologie gastrointestinali. Pancreatite: raro. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Angioedema: raro. Orticaria: raro. Eruzione cutanea: non comune. Pemfigoide bolloso: raro. Esami diagnostici. Aumento dell’amilasi: noncomune. Aumento della lipasi: comune. LINAGLIPTIN + INSULINA. Infezioni ed infestazioni. Nasofaringite: non comune. Disturbi del sistema immunitario. Ipersensibilit? (ad esempio iperreattivit? bronchiale): noncomune. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Tosse: noncomune. Patologie gastrointestinali. Pancreatite: raro. Stipsi: non comune. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Angioedema: raro. Orticaria: raro. Eruzione cutanea: non comune. Pemfigoide bolloso:raro. Esami diagnostici. Aumento dell’amilasi: non nota. Aumento della lipasi: comune. LINAGLIPTIN + METFORMINA + EMPAGLIFLOZIN. Infezioni ed infestazioni. Nasofaringite: non nota. Disturbi del sistema immunitario. Ipersensibilit? (ad esempio iperreattivit? bronchiale): non nota. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Tosse: non nota. Patologie gastrointestinali. Pancreatite: raro. Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo. Angioedema: raro. Orticaria: raro. Eruzionecutanea: non comune. Pemfigoide bolloso: raro. Esami diagnostici. Aumento dell’amilasi: non comune. Aumento della lipasi: comune. Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA ha valutato la sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin rispetto a placebo in pazienti affetti da diabete di tipo 2e rischio cardiovascolare (CV) aumentato evidenziato da storia precedente di comprovata malattia macrovascolare o renale. Lo studio ha coinvolto 3.494 pazienti trattati con linagliptin (5 mg) e 3.485 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA 1c e fattori di rischio CV. L’incidenza globale di eventi avversi ed eventi avversi gravi nei pazienti che ricevevano linagliptin e’ stata simile a quella dei pazienti che ricevevano placebo. I dati di sicurezzaottenuti in questo studio sono risultati in linea con il profilo di sicurezza gia’ noto di linagliptin. Nella popolazione trattata, eventi ipoglicemici severi (che hanno necessitato di assistenza) sono stati segnalati nel 3,0% dei pazienti trattati con linagliptin e nel 3,1% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano sulfanilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa e’ stata del 2,0% in quelli trattati con linagliptin e dell’1,7% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano insulina al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa e’ stata del 4,4% in quelli trattati con linagliptin e del 4,9% in quelli trattati con placebo. Nel periodo di osservazione globale dello studio, e’ stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% deipazienti trattati con placebo. Nello studio CARMELINA, e’ stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti trattati con linagliptin e in nessun paziente trattato con placebo. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
L’uso di linagliptin in donne in gravidanza non e’ stato studiato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indirettidi tossicita’ riproduttiva. A scopo precauzionale, e’ preferibile evitare l’uso di linagliptin durante la gravidanza. I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di linagliptin/metaboliti nel latte. Il rischio per il bambino allattato al seno non puo’ essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia conlinagliptin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita’ Non sono stati condotti studi sull’effetto di linagliptin sulla fertilita’ umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilita’.
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER OPACO