DENOMINAZIONE
VOTUBIA COMPRESSE DISPERSIBILI
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi.
PRINCIPI ATTIVI
Votubia 1 mg compresse dispersibili: ogni compressa dispersibile contiene 1 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa dispersibile contiene 0,98 mg di lattosio. Votubia 2 mg compresse dispersibili Ogni compressa dispersibile contiene 2 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa dispersibile contiene 1,96 mg di lattosio. Votubia 3 mg compresse dispersibili: ogni compressa dispersibile contiene 3 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa dispersibile contiene 2,94 mg di lattosio. Votubia 5 mg compresse dispersibili: ogni compressa dispersibile contiene 5 mg di everolimus. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa dispersibile contiene 4,90 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedereparagrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Butilidrossitoluene (E321), magnesio stearato, lattosio monoidrato, ipromellosa, crospovidone tipo A, mannitolo, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra.
INDICAZIONI
Crisi epilettiche refrattarie associate a complesso sclerosi tuberosa(TSC) Votubia e’ indicato come trattamento aggiuntivo per pazienti dai 2 anni di eta’ in su con crisi epilettiche focali refrattarie, con osenza generalizzazione secondaria, associate aTSC. Astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) associato a TSC Votubia e’ indicato per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con SEGA associato aTSC che richiedono un intervento terapeutico ma non sono trattabili con intervento chirurgico. L’evidenza e’ basata sull’analisi della variazione di volume del SEGA. Ulteriore beneficio clinico, come il miglioramento dei sintomi correlati alla malattia, non e’ stato dimostrato.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
POSOLOGIA
Il trattamento con Votubia deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con TSC e nel monitoraggio della terapia farmacologica. Posologia: per ottenere un effetto terapeutico ottimalepuo’ essere necessaria un’accurata titolazione della dose. Le dosi tollerabili ed efficaci variano da paziente a paziente. La terapia concomitante con antiepilettici puo’ influire sul metabolismo di everolimuse puo’ contribuire a questa variabilita’ (vedere paragrafo 4.5). Il dosaggio e’ calcolato individualmente sull’Area di Superficie Corporea (BSA) usando la formula di Dubois, dove il peso (W) e’ in chilogrammi e l’altezza (H) in centimetri: BSA = (W^0,425 x H^0,725 ) x 0,007184 Dose iniziale e concentrazione minima target nei SEGA associati con TSC: la dose iniziale raccomandata di Votubia per il trattamento di pazienti con SEGA e’ 4,5 mg/m^2. Una dose iniziale piu’ alta di 7 mg/m^2 e’raccomandata per i pazienti di eta’ compresa tra 1 e 3 anni sulla base di simulazioni di farmacocinetica (vedere paragrafo 5.2). Per raggiungere la dose di Votubia desiderata, possono essere combinati diversi dosaggi delle compresse dispersibili di Votubia. Le raccomandazioni posologiche nei pazienti pediatrici con SEGA sono corrispondenti a quelle per la popolazione adulta con SEGA ad eccezione dei pazienti di eta’compresa tra 1 e 3 anni e in quelli con compromissione epatica (vedere paragrafo “Compromissione epatica” di seguito e nel paragrafo 5.2). Dose iniziale e concentrazione minima target nelle crisi epilettiche refrattarie associate a TSC La dose iniziale raccomandata per Votubia per il trattamento di pazienti con crisi epilettiche e’ riportata in Tabella 1. Per raggiungere la dose di Votubia desiderata, possono esserecombinati diversi dosaggi delle compresse dispersibili di Votubia. Dose iniziale di Votubia nelle crisi epilettiche refrattarie associate aTSC. Eta’: < 6 anni. Dose iniziale senza co-somministrazione dell’induttore CYP3A4/PgP: 6 mg/m^2; Dose iniziale con co-somministrazione dell’induttore CYP3A4/PgP: 9 mg/m^2. Eta’: > 6 anni. Dose iniziale senza co- somministrazione dell’induttore CYP3A4/PgP: 5 mg/m^2; Dose iniziale con co- somministrazione dell’induttore CYP3A4/PgP: 8 mg/m^2. Le raccomandazioni per la dose nei pazienti pediatrici con crisi epilettichesono consistenti con quelle per la popolazione adulta, eccetto per i pazienti nella fascia di eta’ compresa tra i 2 e meno di 6 anni e per quelli con compromissione epatica (vedere paragrafo “Compromissione epatica” di seguito e il paragrafo 5.2). Monitoraggio della dose: le concentrazioni minime di everolimus nel sangue intero devono essere valutate almeno 1 settimana dopo l’inizio del trattamento. La dose deve essere titolata per ottenere concentrazioni minime da 5 a 15 ng/ml. La dose puo’ essere aumentata per raggiungere una concentrazione minima piu’ alta entro il range terapeutico per ottenere l’efficacia ottimale, acondizione che sia tollerata. Titolazione Il dosaggio individualizzato deve essere titolato aumentando la dose con incrementi da 1 a 4 mg per raggiungere la concentrazione target minima per una risposta clinica ottimale. L’efficacia, la sicurezza, il trattamento concomitante e la concentrazione minima in vigore devono essere considerati quando si programma la titolazione della dose. La titolazione della dose individualizzata puo’ essere basata su una semplice proporzione: nuova dose di everolimus = dose in vigore x (concentrazione target / concentrazione in vigore) Ad esempio, la dose in vigore in un paziente sulla base della BSA e’ 4 mg con una concentrazione allo steady-state di 4 ng/ml. Al fine di raggiungere una concentrazione target sopra il limite inferiore della C min di 5 ng/ml, ad esempio 8 ng/ml, la nuova dose di everolimus dovrebbe essere di 8 mg (con un incremento di 4 mg dalla dose giornaliera in vigore). Monitoraggio a lungo termine: per pazienti con SEGA associato a TSC, il volume del SEGA deve essere valutato approssimativamente 3 mesi dopo l’inizio della terapia con Votubia, con successivi aggiustamenti della dose tenendo in considerazione le variazioni in volume del SEGA, le corrispondenti concentrazioni minime, e la tollerabilita’. Per pazienti con SEGA associato a TSC e pazienti con crisiepilettiche refrattarie associate a TSC, quando e’ stata raggiunta una dose stabile, le concentrazioni minime devono essere monitorate ogni3-6 mesi nei pazienti che subiscono modifiche della BSA, o ogni 6-12 mesi nei pazienti con una BSA stabile, per tutta la durata del trattamento. Il trattamento deve essere continuato fino a quando si osserva un beneficio clinico o la tossicita’ non diventa intollerabile. Se una dose viene omessa, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve assumere la dose successiva abituale prescritta. Aggiustamentodella dose a causa di reazioni avverse: la gestione delle sospette reazioni avverse gravi o intollerabili puo’ richiedere una riduzione della dose e/o la temporanea interruzione della terapia con Votubia. Per reazioni avverse di Grado 1, generalmente non e’ richiesto un aggiustamento della dose. Se e’ richiesta una riduzione della dose, la dose raccomandata e’ circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Per riduzioni di dose al di sotto del piu’ basso dosaggio disponibile, deve essere considerato un trattamento a giorni alterni. Di seguito si riassumono le raccomandazioni per un aggiustamento della dose per specifiche reazioni avverse (vedere anche paragrafo 4.4). Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Votubia. Polmonite non infettiva. Grado 2: considerare l’interruzione della terapia fino al miglioramento dei sintomi a grado <=1. Riprendere votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Sospendere il trattamento se non c’e’ un recupero entro 4 settimane. Grado 3: interrompere votubia fino a che i sintomi ritornino a grado <=1. Considerare la ripresa della terapia con votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Se la tossicita’ ritorna a grado 3, considerare la sospensione della terapia.Grado 4: sospendere votubia. Stomatite. Grado 2: temporanea interruzione della somministrazione della dose fino al recupero a grado <=1. Riprendere votubia alla stessa dose. Se la stomatite ritorna a grado 2, interrompere la somministrazione della dose fino al raggiungimento delgrado <=1. Riprendere votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Grado 3: temporanea interruzione della dose fino al recupero a grado <=1. Riprendere votubia ad una dose di circa il 50% della dose giornaliera precedentemente somministrata. Grado 4: sospendere votubia. Altre tossicita’ non-ematologiche(esclusi eventi metabolici). Grado 2: se la tossicita’ e’ tollerabile, non e’ richiesto un aggiustamento della dose.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidita’.
AVVERTENZE
Polmonite non infettiva: la polmonite non infettiva e’ un effetto di classe dei derivati della rapamicina, everolimus incluso. La polmonitenon infettiva (compresa la malattia polmonare interstiziale) e’ statadescritta molto comunemente nei pazienti con carcinoma renale avanzato trattati con everolimus (vedere paragrafo 4.8). Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, e’ stato riportato esito fatale. Una diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni respiratori non specifici e sintomiquali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea per i quali sianostate escluse, dopo appropriate analisi, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al farmaco. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere paragrafo “Infezioni” di seguito). I pazienti devonoessere avvisati di riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento. I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva ed hanno pochi sintomi o nessun sintomo possono continuare la terapia con Votubia senza aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati, l’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione fino al miglioramento dei sintomi. Puo’ essere necessario l’uso di corticosteroidi. Votubia puo’ essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente piu’ bassadel 50% della dose precedentemente somministrata. Per i casi dove i sintomi di polmonite non infettiva sono gravi, la terapia con Votubia deve essere interrotta e l’uso di corticosteroidi puo’ essere necessario fino alla scomparsa dei sintomi clinici. Votubia puo’ essere reintrodotto a una dose giornaliera approssimativamente piu’ bassa del 50% della dose precedentemente somministrata secondo le condizioni cliniche individuali. Per i pazienti che richiedono l’uso di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, puo’ essere considerata una profilassi per la polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Infezioni Everolimus ha proprieta’ immunosoppressive e puo’ predisporre i pazienti ad infezioni batteriche, micotiche, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere paragrafo 4.8). In pazienti in trattamento con everolimus sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche, compresa la polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni micotiche invasive, come aspergillosi, candidosi o polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e infezioni virali compresa la riattivazione del virus dell’epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (es. portando a sepsi [incluso lo shock settico], insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali in pazienti adulti e pediatrici (vedere paragrafo 4.8). I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell’aumentato rischio di infezioni con Votubia. Infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Votubia. Durante il trattamento con Votubia e’ necessario prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un’infezione; se viene diagnosticata un’infezione deve essere intrapreso prontamente un trattamento appropriato ed e’ necessario considerare lasospensione o l’interruzione di Votubia. Se viene diagnosticata un’infezione micotica sistemica invasiva, il trattamento con Votubia deve essere prontamente e permanentemente interrotto e il paziente deve essere trattato con una terapia antifungina appropriata. In pazienti in trattamento con everolimus, sono stati riportati casi di polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito fatale. LaPJP/PCP puo’ essere associata con l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi. La profilassi della PJP/PCP deve essere considerata quando e’ richiesto l’uso concomitante di corticosteroidi o altri agenti immunosoppressivi Reazioni di ipersensibilita’: reazioni di ipersensibilita’ che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore al torace o angioedema (es. gonfiore delle vie respiratorie o della lingua,con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere paragrafo 4.3). Uso concomitante con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE): i pazienti che assumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (ad esempio gonfiore delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) (vedere paragrafo 4.5). Stomatite: la stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, e’ la reazione avversa piu’ comunemente riportata nei pazienti trattati con Votubia(vedere paragrafo 4.8). La stomatite si verifica soprattutto nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a singolo braccio in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Afinitor (everolimus) e exemestane ha evidenziato che una soluzione orale concorticosteroide senza alcol, somministrata come collutorio durante leprime 8 settimane di trattamento, puo’ ridurre l’incidenza e la gravita’ della stomatite (vedere paragrafo 5.1). La gestione della stomatite puo’ quindi comprendere l’uso terapeutico e/o la profilassi (in adulti) con trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in collutorio. Comunque devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perche’ possono peggiorare la condizione. E’ raccomandato il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicinali a base di steroidi. Non devono essere usati agenti antifungini se non e’ stata diagnosticata un’infezionemicotica (vedere paragrafo 4.5). Emorragia: sono stati riportati casigravi di emorragia, alcuni con esito fatale, in pazienti trattati coneverolimus nelle indicazioni oncologiche. Non sono stati riportati casi gravi di emorragia renale nell’indicazione per la TSC. Deve essere usata cautela nei pazienti in trattamento con Votubia, in particolare durante l’uso concomitante con sostanze attive note per influenzare lafunzione delle piastrine o che possono aumentare il rischio di emorragia in pazienti con anamnesi di disturbi emorragici. Gli operatori sanitari e i pazienti devono prestare attenzione a segni e sintomi di sanguinamento durante il periodo di trattamento, specialmente se i fattori di rischio per l’emorragia sono combinati.
INTERAZIONI
Everolimus e’ un substrato del CYP3A4, e anche un substrato e un moderato inibitore della PgP. Pertanto l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus e’ un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6. Interazioni note e teoriche con selezionati inibitori e induttori del CYP3A4 e della PgP sono elencate di seguito. Inibitori del CYP3A4 e della PgP che aumentano le concentrazioni di everolimus: le sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o della PgP possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus diminuendo il metabolismo o l’efflusso di everolimusdalle cellule intestinali. Induttori del CYP3A4 e della PgP che diminuiscono le concentrazioni di everolimus Le sostanze che sono induttoridel CYP3A4 o della PgP possono diminuire le concentrazioni ematiche di everolimus aumentando il metabolismo o l’efflusso di everolimus dalle cellule intestinali. Effetti di altre sostanze attive su everolimus.Potenti inibitori di cyp3a4/pgp. Ketoconazolo; itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; telitromicina, claritromicina; nefazodone; ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir: il trattamento concomitante di votubia con potenti inibitori non e’ raccomandato. Moderati inibitori di cyp3a4/pgp. Eritromicina: usare cautela quando la co-somministrazione di moderati inibitori del cyp3a4 o della pgpnon puo’ essere evitata. Imatinib; verapamil; ciclosporina orale; fluconazolo; diltiazem; dronedarone; amprenavir, fosamprenavir: se i pazienti richiedono la co-somministrazione di un moderato inibitore del cyp3a4 o della pgp, ridurre la dose giornaliera approssimativamente del 50%. Una ulteriore riduzione della dose puo’ essere necessaria per gestire le reazioni avverse (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate almeno 1 settimana dopo l’aggiunta di un moderato inibitore di cyp3a4 o pgp. Se il moderatoinibitore viene interrotto deve essere considerato un periodo di washout di almeno 23 giorni (tempo medio di eliminazione per gli inibitorimoderati piu’ comuni) prima di ritornare alla dose di votubia usata precedentemente alla co- somministrazione. Le concentrazioni minime di everolimus devono essere valutate almeno 1 settimana dopo (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Succo di pompelmo oaltri cibi che influenzano cyp3a4/pgp: la combinazione deve essere evitata. Potenti e moderati induttori del cyp3a4. Rifampicina; desametasone; medicinali antiepilettici (come carbamazepina, fenobarbitale, fenitoina); efavirenz, nevirapina; erba di san giovanni (hypericum perforatum): evitare l’uso concomitante con potenti induttori del cyp3a4. Pazienti con sega che ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori del cyp3a4 possono richiedere un aumento della dose di votubia per ottenere la stessa esposizione dei pazienti non trattati con potenti induttori. Il dosaggio deveessere titolato per ottenere concentrazioni minime di 5-15 ng/ml comedescritto di seguito. Pazienti con crisi epilettiche che ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori del cyp3a4 (come i medicinali antiepilettici induttori enzimatici carbamazepina, fenobarbitale fenitoina) all’inizio del trattamento con everolimus richiedono un aumento della dose iniziale per raggiungere la concentrazione minima di 5 – 15 ng/ml. Per i pazienti che non ricevono un trattamento concomitante con potenti induttori all’inizio del trattamento con everolimus,la co-somministrazione puo’ richiedere un aumento della dose di votubia. Se le concentrazioni sono inferiori a 5 ng/ml, la dose giornalierapuo’ essere aumentata con incrementi da 1 a 4 mg, controllando il livello minimo e valutando la tollerabilita’ prima di aumentare la dose. L’aggiunta di un altro concomitante potente induttore del cyp3a4 puo’ non richiedere un ulteriore aggiustamento della dose.valutare il livello minimo di everolimus 2 settimane dopo l’inizio dell’ulteriore induttore. Aggiustare la dose con incrementi da 1 a 4 mg come necessario per mantenere la concentrazione minima target. L’interruzione di uno deidiversi potenti induttori del cyp3a4 puo’ non richiedere un aggiustamento della dose. Valutare il livello minimo di everolimus 2 settimane dopo l’interruzione di uno dei diversi potenti induttori di cyp3a4. Setutti i potenti induttori vengono interrotti, va considerato un periodo di washout di almeno 3-5 giorni (tempo ragionevole per la deinduzione significativa dell’enzima) prima di ritornare alla dose di votubia usata precedentemente alla co-somministrazione. Le concentrazioni minime di everolimus devono essere rivalutate da 2 a 4 settimane dopo, dalmomento che va preso in considerazione il tempo di degradazione naturale degli enzimi indotti (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Preparazioni contenenti l’erba di san giovanni non devono essere utilizzate duranteil trattamento con everolimus.Agenti la cui concentrazione plasmaticapuo’ essere alterata da everolimus: sulla base di risultati in vitro , e’ improbabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg determinino un’inibizione della PgP, del CYP3A4 e del CYP2D6. Tuttavia, una inibizione del CYP3A4 e della PgP nell’intestino non puo’ essere esclusa. Uno studio di interazione su soggetti sani ha dimostrato che la co-somministrazione di una dose orale dimidazolam, un substrato sensibile validato del CYP3A, e di everolimusha portato ad un aumento del 25% della C max di midazolam e un aumento del 30% della AUC (0–inf) di midazolam. E’ probabile che l’effetto sia causato dall’inibizione del CYP3A4 intestinale da parte di everolimus. Quindi everolimus puo’ influenzare la biodisponibilita’ di substrati del CYP3A4 co- somministrati oralmente. Tuttavia, non e’ atteso uneffetto clinicamente rilevante sull’esposizione di substrati del CYP3A4 somministrati oralmente (vedere paragrafo 4.4). Nello studio EXIST-3 (studio CRAD001M2304) everolimus ha aumentato le concentrazioni pre-dose dei medicinali antiepilettici (AEDs) carbamazepina, clobazam e ilsuo metabolita N-desmetilclobazam di circa il 10%. L’aumento delle concentrazioni pre-dose di questi medicinali antiepilettici puo’ non essere clinicamente significativo ma puo’ essere preso in considerazione un aggiustamento della dose dei medicinali antiepilettici con un ristretto indice terapeutico, ad es. carbamazepina. Everolimus non ha avutoalcun impatto sulle concentrazioni pre-dose di medicinali antiepilettici che sono substrati di CYP3A4 (clonazepam, diazepam, felbamato e zonisamide). Uso concomitante con gli inibitori dell’ACE: i pazienti cheassumono ACE-inibitori come terapia concomitante (ad esempio ramipril) possono presentare un aumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4).
EFFETTI INDESIDERATI
Sintesi del profilo di sicurezza. Tre studi registrativi randomizzatidi fase III, in doppio cieco versus placebo, comprendenti periodi di trattamento in doppio cieco e in aperto ed uno studio di fase II non randomizzato, in aperto a braccio singolo, hanno contribuito a definireil profilo di sicurezza di Votubia (n=612, inclusi 409 pazienti con eta’ <18 anni, durata di esposizione mediana36,8 mesi [range 0,5-83,2]). EXIST-3 (CRAD001M2304): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III che confrontava everolimus come trattamento aggiuntivo con bassa e alta esposizione (livello minimo [LT] range di 3-7 ng/ml [n=117] e livello massimo [HT] range di 9-15 ng/ml [n=130]) verso placebo (n=119), in pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie focali in trattamento con 1-3 medicinali antiepilettici.La durata mediana del periodo in doppio cieco e’ stata di 18 settimane. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (361 pazienti che hanno preso almeno una dose di everolimus) e’ stata di 30,4 mesi (range: 0,5-48,8). EXIST-2 (CRAD001M2302): questo era uno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III con everolimus (n=79) verso placebo (n=39) in pazienti con TSC piu’ angiomiolipoma renale (n=113) o con linfangioleiomiomatosi sporadica (LAM) piu’ angiomiolipoma renale (n=5). La durata mediana del trattamento in cieco e’ stata di 48,1 settimane (range da 2 a 115) per i pazienti che hanno ricevuto Votubia e 45,0 settimane (range da 9 a 115) per quelli che hanno ricevuto placebo. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (112 pazienti che hanno assunto almeno una dose di everolimus) e’ stata di 46,9 mesi (range 0,5-63,9). EXIST-1 (CRAD001M2301): questo erauno studio, randomizzato, in doppio cieco, controllato, di fase III con everolimus (n=78) verso placebo (n=39) in pazienti con TSC e SEGA indipendentemente dall’eta’. La durata mediana del trattamento in ciecoe’ stata di 52,2 settimane (range da 24 a 89) per i pazienti che hanno ricevuto Votubia e 46,6 settimane (range da 14 a 88) per quelli che hanno ricevuto placebo. La durata mediana dell’esposizione cumulativa a Votubia (111 pazienti che avevano assunto almeno una dose di everolimus) e’ stata di 47,1 mesi (range 1,9-58,3). CRAD001C2485: questo era uno studio prospettico, in aperto, a braccio singolo di fase II con everolimus in pazienti con SEGA (n=28). La durata mediana dell’esposizione era di 67,8 mesi (range 4,7-83,2). Gli eventi avversi considerati essere associati con l’uso di Votubia (reazioni avverse), in base alla revisione e valutazione medica di tutti gli eventi avversi riportati negli studi di cui sopra, sono descritti di seguito. Le reazioni avverse piu’ frequenti (incidenza >=1/10) sulla base dei dati di sicurezza aggregati sono (in ordine decrescente): stomatite, piressia, nasofaringite, diarrea, infezioni delle vie aeree superiori, vomito, tosse, rash, cefalea, amenorrea, acne, polmonite, infezione delle vie urinarie, sinusite, mestruazioni irregolari, faringite, diminuzione dell’appetito, stanchezza, ipercolesterolemia e ipertensione. Le reazioni avverse piu’ frequenti di grado 3-4 (incidenza >=1%) sono state polmonite, stomatite, amenorrea, neutropenia, piressia, mestruazioni irregolari, ipofosfatemia, diarrea e cellulite. La classificazione per gradi si attiene alla versione 3.0 e 4.03 del CTCAE. Di seguito si mostra l’incidenzadelle reazioni avverse basate sui dati complessivi di pazienti che hanno ricevuto everolimus in tre studi sulla TSC (comprendenti sia la fase in doppio cieco che l’estensione in aperto, dove applicabile). Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi eorgani MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando laseguente convenzione: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10);non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravita’. Reazioni avverse riportate negli studi sulla TSC. Infezioni ed infestazioni. Molto comune: nasofaringite, infezione delle vie aeree superiori, polmonite^a, infezione delle vie urinarie, sinusite, faringite; comune: otite media, cellulite, faringite streptococcica, gastroenterite virale, gengivite; non comune: herpes zoster, sepsi, bronchite virale. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia. Disturbi del sistema immunitario. Comune: ipersensibilita’. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: diminuzione dell’appetito, ipercolesterolemia; comune: ipertrigliceridemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperglicemia. Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia, aggressivita’, irritabilita’. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: cefalea; non comune: disgeusia. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: linfoedema. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Molto comune: tosse; comune: epistassi, polmonite. Patologie gastrointestinali.Molto comune: stomatite^b, diarrea, vomito; comune: stipsi, nausea, dolore addominale, flatulenza, dolore del cavo orale, gastrite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: rash^c, acne; comune: secchezza della pelle, dermatite acneiforme, prurito, alopecia; non comune: angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: rabdomiolisi. Patologie renali e urinarie. Comune: proteinuria. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Molto comune: amenorrea^d, mestruazioni irregolari^d; comune: menorragia, cisti ovarica, emorragia vaginale; non comune: mestruazione ritardata^d. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia, stanchezza. Esami diagnostici. Comune: aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento dell’ormone luteinizzante ematico, diminuzione del peso; non comune: aumento dell’ormone follicolo stimolante ematico. Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura. Non nota^e: sindrome da recall da radiazioni, potenziamento della reazione da radiazioni. ^a comprende polmonite da pneumocystis jirovecii (carinii) pjp, pcp). ^bcomprende (molto comune) stomatite, ulcerazione alla bocca, ulcera aftosa; (comune) ulcerazione della lingua, ulcerazione delle labbra e (non comune) dolore gengivale, glossite. ^c comprende (molto comune) rash, (comune) rash eritematoso, eritema e (non comune) rash generalizzato, rash maculo papulare, rash maculare. ^dfrequenza basata sul numero di donne di eta’, durante il trattamento, compresa tra 10 e 55 anni nei dati raggruppati. ^epost-marketing reazione avversa identificata nell’esperienza.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne: le donne in eta’ fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo di elevata efficacia (per esempio metodo ormonale di controllo dellenascite non contenente estrogeni per via orale, iniezione o impianto,contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza completa, metodi di barriera, dispositivo intrauterino [IUD], e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante l’utilizzo di everolimus, e fino a 8 settimane dopo la fine del trattamento. Ai pazienti di sesso maschile non deve essere proibito concepire dei figli. Gravidanza: non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di everolimus indonne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicita’ riproduttiva inclusa embriotossicita’ e fetotossicita’ (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non e’ noto. Everolimus non e’ raccomandato durante la gravidanza e in donne in eta’ fertile che non usano contraccettivi. Allattamento:non e’ noto se everolimus sia escreto nel latte umano. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l’ultima dose. Fertilita’: la potenzialita’ di everolimus di causare infertilita’ in pazienti maschi e femmine non e’ nota, tuttaviain pazienti femmine e’ stata osservata amenorrea secondaria associataa squilibrio del rapporto ormone luteinizzante(LH)/ormone follicolo-stimolante (FSH) (vedere anche paragrafo 5.3 per le osservazioni precliniche sui sistemi riproduttivi maschile e femminile). Sulla base di evidenze non-cliniche, la fertilita’ maschile e femminile puo’ essere compromessa dal trattamento con everolimus (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
COMPRESSE DISPERSIBILI
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER