DENOMINAZIONE
XARELTO 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita’ di segnalazione delle reazioni avverse).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Agenti antitrombotici, inibitore diretto del fattore Xa.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di rivaroxaban. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene 33,92 mg di lattosio (sotto forma di monoidrato), vedere paragrafo 4.4.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, ipromellosa (2910), sodio laurilsolfato, magnesio stearato. Pellicola di rivestimento: macrogol (3350), ipromellosa (2910), titanio diossido (E 171), ferro ossido giallo (E 172).
INDICAZIONI
Xarelto, somministrato insieme con il solo acido acetilsalicilico (acetylsalicylic acid, ASA) o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, e’ indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Xarelto, somministrato insiemecon acido acetilsalicilico (ASA), e’ indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano coronaropatia (coronary artery disease, CAD) oarteriopatia periferica (peripheral artery disease, PAD) sintomatica.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Emorragie clinicamente significative inatto. Lesioni o condizioni tali da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischiodi sanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragiaintracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livello intraspinale o intracerebrale. Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina(fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5). Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo 4.4). Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nel mese precedente (vedere paragrafo 4.4). Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
POSOLOGIA
Posologia. La dose raccomandata e’ 2,5 mg due volte al giorno. SCA: ipazienti che assumono Xarelto 2,5 mg due volte al giorno devono ancheassumere una dose giornaliera di 75 – 100 mg di ASA o una dose giornaliera di 75 – 100 mg di ASA in aggiunta a una dose giornaliera di 75 mg di clopidogrel oppure a una dose giornaliera standard di ticlopidina. Il trattamento deve essere regolarmente valutato nel singolo paziente considerando da un lato il rischio di eventi ischemici e dall’altro i rischi di sanguinamento. Un prolungamento del trattamento oltre i 12mesi deve essere valutato in base ad ogni singolo paziente, perche’ le esperienze fino ai 24 mesi sono limitate (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con Xarelto deve iniziare il piu’ presto possibile dopo lastabilizzazione dell’evento di SCA (procedure di rivascolarizzazione incluse); non prima di 24 ore dopo il ricovero in ospedale e nel momento in cui la terapia anticoagulante parenterale verrebbe normalmente sospesa. CAD/PAD: i pazienti che assumono Xarelto 2,5 mg due volte al giorno devono anche assumere una dose giornaliera di 75-100 mg di ASA. Nei pazienti sottoposti con successo a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore (chirurgica o endovascolare, incluse procedure ibride) per PAD sintomatica, il trattamento non deve essere iniziato prima che sia stata raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1). La durata del trattamento deve essere regolarmente valutata nel singolo paziente considerando da un lato il rischio di eventi trombotici e dall’altro i rischi di sanguinamento. SCA, CAD/PAD. Somministrazione concomitante di terapia antipiastrinica: nei pazienti con evento trombotico acuto o procedura vascolare che necessitano di una doppia terapia antipiastrinica, la prosecuzione del trattamento con Xarelto 2,5 mg due volteal giorno deve essere valutata in base al tipo di evento o procedura e al regime antipiastrinico. La sicurezza e l’efficacia di Xarelto 2,5mg due volte al giorno in associazione con una doppia terapia antipiastrinica sono state studiate in pazienti con SCA recente in associazione con ASA piu’ clopidogrel/ticlopidina (vedere paragrafo 4.1), e recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica in associazione con ASA e, se del caso, clopidogrel impiegato a breve termine (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Dimenticanza di una dose: in caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve proseguire con la dose regolare raccomandata secondo lo schema di assunzione stabilito. Non deve essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto: nei pazienti che passano dagli AVK a Xarelto, dopo l’assunzione di Xarelto i valori dell’International Normalised Ratio (INR) possono essere falsamente elevati. L’INR non e’ indicato per misurare l’attivita’ anticoagulante di Xarelto e quindi non deve essere utilizzato (vedere paragrafo 4.5). Passaggio da Xarelto agli antagonisti della vitamina K (AVK): durante la transizione da Xarelto agliAVK esiste la possibilita’ di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e continuo. Si noti che Xarelto puo’ contribuire a innalzare l’INR. Nei pazienti che passano da Xarelto agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a che l’INR sia >= 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella iniziale standard mentre, successivamente, sara’ basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con Xarelto e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di Xarelto, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Xarelto, l’INR puo’ essere determinato in modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24ore dall’ultima dose (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto: nei pazienti in trattamento con unanticoagulante parenterale, interrompere il trattamento con l’anticoagulante parenterale e iniziare la terapia con Xarelto da 0 a 2 ore prima del momento in cui sarebbe dovuta avvenire la successiva somministrazione del medicinale parenterale (ad es. eparine a basso peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua (ad es. eparina non frazionata per via endovenosa). Passaggio da Xarelto agli anticoagulanti parenterali Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando la dose successiva di Xarelto avrebbe dovuto essere somministrata. Popolazioni particolari. Compromissione renale: i limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina 15 – 29 mL/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura significativa. Pertanto Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non e’ raccomandato l’uso in pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50 – 80 mL/min) o moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30 – 49 mL/min) (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: Xarelto e’ controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Popolazione anziana: nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2) Il rischio emorragico aumenta con l’aumentare dell’eta’ (vedere paragrafo 4.4). Peso corporeo: nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Sesso: nessun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di Xarelto2,5 mg compresse nei bambini di eta’ compresa tra 0 e 18 anni non sono state studiate. Non ci sono dati disponibili. Pertanto, l’uso di Xarelto 2,5 mg compresse non e’ raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni. Modo di somministrazione: Xarelto e’ per uso orale. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Frantumazione delle compresse: per i pazienti incapaci di deglutire le compresse intere, la compressa di Xarelto puo’ essere frantumata e mescolata con un po’ d’acqua o purea di mele immediatamente prima dell’uso e somministrata per via orale. Una volta frantumata, la compressa puo’ anche essere somministrata tramite sonda gastrica (vedere paragrafi 5.2 e 6.6).
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di Xarelto 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA piu’ clopidogrel/ticlopidina. Nei pazienti con CAD/PAD ad alto rischio di eventi ischemici, l’efficacia e la sicurezza di Xarelto 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con ASA. Nei pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica, l’efficacia e la sicurezza di Xarelto 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA piu’ clopidogrel a breve termine. Laddove necessaria, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere a breve termine;la doppia terapia antipiastrinica a lungo termine deve essere evitata(vedere paragrafo 5.1). Il trattamento in associazione con altri agenti antipiastrinici, ad es. prasugrel o ticagrelor, non e’ stato studiato e non e’ raccomandato. Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento. Rischio emorragico: come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Xarelto dev’essere sospesa in caso di grave emorragia (vedere paragrafo 4.9). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ades. epistassi sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni piu’ abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati piu’ frequentemente durante iltrattamento a lungo termine con rivaroxaban in aggiunta a una terapiaantipiastrinica singola o doppia. Percio’, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, puo’ essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti. Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico aumentato. Pertanto, l’uso di Xarelto in associazione a una doppia terapia antipiastrinica in pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento deve essere valutato in considerazione del beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedereparagrafo 4.8). Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico. Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti- fattore Xa puo’ essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban puo’ essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale: nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo puo’ aumentare il rischio emorragico. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 mL/min. Non e’ raccomandato l’uso nei pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con moderata compromissione renale (clearancedella creatinina 30 – 49 mL/min) che stanno assumendo altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban, Xarelto deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5). Interazioni con altri medicinali: l’uso di Xarelto non e’ raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte): cio’ puo’ essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5). Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS),l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gliinibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors , SSRI) e gli inibitori della ricaptazionedella serotonina-norepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale puo’ essere preso in considerazione un idoneo trattamentoprofilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). I pazienti trattati con Xarelto e agenti antipiastrinici devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio emorragico. Altrifattori di rischio emorragico. Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non e’ raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico,come in caso di: disturbi emorragici congeniti o acquisiti; ipertensione arteriosa grave non controllata; altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che puo’ potenzialmente portare a complicanzeemorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo); retinopatia vascolare; bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con SCA e CAD/PAD: >= 75 anni di eta’ se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA piu’ clopidogrel o ticlopidina. Il rapporto beneficio-rischio del trattamento deve esserevalutato regolarmente su base individuale; con peso corporeo ridotto (< 60 kg) se somministrato insieme con il solo ASA o con ASA piu’ clopidogrel o ticlopidina; pazienti CAD con grave scompenso cardiaco sintomatico. I dati dello studio indicano che tali pazienti possono ottenere un beneficio minore dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con cancro. Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a piu’ alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio disanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia.
INTERAZIONI
Inibitori del CYP3A4 e della P-gp: la somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C max media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici: cio’ puo’ essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di Xarelto non e’ raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitoridelle proteasi del HIV. Questi principi attivi sono inibitori potentidel CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4). Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto unaumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della C max .L’interazione con la claritromicina non e’ clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma puo’ essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienticon compromissione renale: vedere paragrafo 4.4). L’eritromicina (500mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della C max media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non e’ clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma puo’ essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compronissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxabane un aumento di 1,6 volte di C max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina e’ additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C max media. L’interazione con il fluconazolo non e’ clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma puo’ essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedere paragrafo 4.4). A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione inconcomitanza con rivaroxaban deve essere evitata. Anticoagulanti: dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) e’ stato osservato un effetto additivo sull’attivita’ anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). FANS / antiaggreganti piastrinici: dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamenterilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica piu’ pronunciata. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico. Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg,seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti e’ stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono in trattamento concomitante con FANS (compreso l’acidoacetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perche’ questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4). SSRI/SNRI: come avviene con altri anticoagulanti, i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente piu’ elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento. Warfarin La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) piu’ che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attivita’ del fattore Xa e potenziale endogenodi trombina (ETP) sono risultati additivi. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attivita’ anti-fattore Xa, PiCT e HepTest, perche’ non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attivita’ del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, sipuo’ usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C valle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perche’, in quel momento, tale test e’ influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban. Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) puo’ ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban.
EFFETTI INDESIDERATI
Sintesi del profilo di sicurezza. La sicurezza di rivaroxaban e’ stata determinata in tredici studi pivotal di fase III. Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III. Le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione di particolari reazioni avverse”piu’ avanti). I sanguinamenti segnalati piu’ comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%). Elenco delle reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse osservate con Xarelto in pazienti adulti e pediatrici sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA)e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>= 1/10) comune (>= 1/100, < 1/10) non comune (>= 1/1.000, < 1/100) raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000) non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Tuttele reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinicidi fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* ein due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia (incl. I rispettivi parametri di laboratorio); non comune: piastrinosi (conta delle piastrine aumentata)^A, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario.Non comune: reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico; molto raro: reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro, cefalea; non comune: emorragia cerebrale e intracranica, sincope. Patologie dell’occhio. Comune: emorragia dell’occhio (incl. Emorragia della congiuntiva). Patologie cardiache. Non comune: tachicardia. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, ematoma. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: epistassi, emottisi. Patologie gastrointestinali. Comune: sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale(incl. Emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stipsi^A, diarrea, vomito^A; non comune: bocca secca. Patologie epatobiliari. Comune: transaminasi aumentata; non comune: compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematicaaumentata^A, ggt aumentata^A; raro: itterizia, bilirubina coniugata aumentata (con o senza contemporaneo aumento della alt), colestasi, epatite (incluso traumatismo epatocellulare). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito (incl. Casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea; non comune: orticaria; molto raro: sindrome di stevens- johnson/necrolisi epidermica tossica, sindrome dress. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore a un arto^A; non comune: emartrosi; raro: emorragia muscolare; non nota: sindrome compartimentale secondaria a sanguinamento. Patologie renali e urinarie. Comune: emorragia del tratto urogenitale (incl. Ematuria e menorragia^B), compromissione renale (incl. Creatininemia aumentata, ureaematica aumentata); non nota: insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a sanguinamento tale da causare ipoperfusione. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: febbre^A, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. Stanchezza e astenia); non comune: sensazione di star poco bene (incl. Malessere); raro: edema localizzato^a. Esami diagnostici. Non comune: ldh aumentata^a, lipasi aumentata^a, amilasi aumentata^a. Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura. Comune: emorragia postprocedurale (incl. Anemia postoperatoria ed emorragia della ferita), contusione, secrezione della ferita^A; raro: pseudoaneurisma vascolare^C. ^A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione di anca odi ginocchio, ^B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni, ^C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici inpazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo) * Per la raccolta degli eventi avversi e’ stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. L’incidenza delle reazioni avverse non e’ aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco in seguito all’analisi di questi studi. Descrizione delle reazioni avverse selezionate: a causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Xarelto puo’ essere associato a un aumento del rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravita’ (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o dell’entita’ dell’emorragia e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione delle emorragie”). Negli studi clinici isanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni piu’ abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati piu’ frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante iltrattamento a lungo termine con rivaroxaban. Percio’, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, puo’ essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occulti e quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti. Il rischio emorragico puo’ essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Le mestruazioni possono essere di intensita’ e/o durata maggiore. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Con Xarelto sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualita’ di un’emorragia.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: la sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per la potenziale tossicita’ riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto e’ controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in eta’ fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban. Allattamento: la sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban e’ escreto nel latte materno. Pertanto,Xarelto e’ controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento od interrompere/rinunciare alla terapia. Fertilita’: non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilita’ in uomini e donne. In uno studio di fertilita’ maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
BLISTER