DENOMINAZIONE
XARELTO 1 MG/ML GRANULI PER SOSPENSIONE ORALE (Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio’ permettera’ la rapida identificazionedi nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalita’ di segnalazione delle reazioni avverse).
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Agente antitrombotico inibitore diretto del fattore Xa.
PRINCIPI ATTIVI
I granuli contengono 19,7 mg di rivaroxaban per grammo. Ogni flacone contiene 51,7 mg di rivaroxaban o 103,4 mg di rivaroxaban. Dopo la ricostituzione, la sospensione orale contiene 1 mg di rivaroxaban per mL.Eccipiente con effetti noti: ogni mL della sospensione orale ricostituita contiene 1,8 mg di sodio benzoato (E 211), vedere paragrafo 4.4. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
ECCIPIENTI
Acido citrico, anidro (E 330), ipromellosa (2910), mannitolo (E 421),cellulosa microcristallina e carmellosa sodica, sodio benzoato (E 211), sucralosio (E 955) Gomma di xantano (E 415), aroma dolce e cremoso:aromatizzanti, maltodestrina (di mais), glicole propilenico (E 1520) e gomma di acacia (E 414).
INDICAZIONI
Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione delle recidive di TEV nei neonati a termine, nei lattanti e bambini piccoli, neibambini e negli adolescenti di eta’ inferiore a 18 anni dopo almeno 5giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Ipersensibilita’ al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Emorragie clinicamente significative inatto. Lesione o condizione tale da costituire un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Questo puo’ includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio disanguinamento, recente traumatismo cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o disfunzioni vascolari maggiori a livellointraspinale o intracerebrale. Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, come le eparine non frazionate, le eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne nel caso specifico di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando le eparine non frazionate siano somministrate a dosi necessarie per mantenere in efficienza un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5). Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con ChildPugh B e C (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
POSOLOGIA
Posologia. La dose e la frequenza di somministrazione sono determinate in base al peso corporeo. Dose raccomandata di Xarelto in pazienti pediatrici dai neonati a termine (dopo almeno 10 giorni di nutrizione orale e di peso pari ad almeno 2,6 kg) ai bambini di eta’ inferiore a 18 anni. Peso corporeo: 2,6 kg < 3 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 0,8 mg 3 volte al giorno.Dose giornaliera totale: 2,4 mg; siringa blu adatta: 1 ml. Peso corporeo: 3 kg < 4 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrispondea 1 ml di sospensione): 0,9 mg 3 volte al giorno. Dose giornaliera totale: 2,7 mg; siringa blu adatta: 1 ml. Peso corporeo: 4 kg < 5 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 1,4 mg 3 volte al giorno. Dose giornaliera totale: 4,2 mg; siringa blu adatta: 5 ml. Peso corporeo: 5 kg < 7 kg. Dose di rivaroxaban (1mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 1,6 mg 3 volte al giorno. Dose giornaliera totale: 4,8 mg; siringa blu adatta: 5 ml. Peso corporeo: 7 kg < 8 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 1,8 mg 3 volte al giorno. Dose giornaliera totale: 5,4 mg; siringa blu adatta: 5 ml. Peso corporeo: 8 kg < 9 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml disospensione): 2,4 mg 3 volte al giorno. Dose giornaliera totale: 7,2 mg; siringa blu adatta: 5 ml. Peso corporeo: 9 kg < 10 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 2,8 mg 3 volte al giorno. Dose giornaliera totale: 8,4 mg; siringa blu adatta: 5 ml. Peso corporeo: 10 kg < 12 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 3,0 mg 3 volte al giorno. Dose giornaliera totale: 9,0 mg; siringa blu adatta: 5 ml. Peso corporeo: 12 kg < 30 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 5 mg 2 volte al giorno. Dose giornalieratotale: 10 mg; siringa blu adatta: 5 ml o 10 ml. Peso corporeo: 30 kg< 50 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 15 mg una volta al giorno. Dose giornaliera totale: 15 mg; siringa blu adatta: 10 ml. Peso corporeo: >= 50 kg. Dose di rivaroxaban (1 mg di rivaroxaban corrisponde a 1 ml di sospensione): 20 mguna volta al giorno. Dose giornaliera totale: 20 mg; siringa blu adatta: 10 ml. Il peso del bambino deve essere monitorato e la dose riesaminata regolarmente, specialmente per i bambini di peso inferiore a 12 kg al fine di garantire il mantenimento di una dose terapeutica. Gli aggiustamenti della dose devono essere fatti solo in base ai cambiamenti del peso corporeo. Frequenza di somministrazione: per il regime di una volta al giorno Le dosi devono essere prese a distanza di 24 ore circa l’una dall’altra; per il regime di due volte al giorno Le dosi devono essere prese a distanza di 12 ore circa l’una dall’altra; per il regime di tre volte al giorno. Le dosi devono essere prese a distanza di 8 ore circa l’una dall’altra. Per i pazienti di peso corporeo superiore a 2,6 kg e inferiore a 30 kg, deve essere usata solo la sospensione orale. Non suddividere le compresse di Xarelto o usare le compresse di Xarelto a dosaggio piu’ basso nel tentativo di fornire dosi ai bambini di peso corporeo inferiore a 30 kg. Per i pazienti di peso corporeo pari ad almeno 30 kg, possono essere somministrate una volta al giorno la sospensione orale o le compresse di Xarelto da 15 mg o 20 mg di dosaggio. La sospensione orale di Xarelto e’ fornita con le siringhe blu da 1 mL, 5 mL o 10 mL (siringa di somministrazione orale) con il relativo adattatore. Per garantire un dosaggio accurato si raccomanda diusare le siringhe blu nel modo seguente: la siringa blu da 1 mL (con tacche di misura ogni 0,1 mL) puo’ essere usata in pazienti di peso inferiore a 4 kg. La siringa blu da 5 mL (con tacche di misura ogni 0,2 mL) puo’ essere usata in pazienti di peso superiore a 4 kg e inferiorea 30 kg. La siringa blu da 10 mL (con tacche di misura ogni 0,5 mL) e’ raccomandata solo per l’uso in pazienti di peso pari o superiore a 12 kg. Per i pazienti di peso superiore a 12 kg e inferiore a 30 kg possono essere usate le siringhe blu da 5 mL o da 10 mL. Si raccomanda all’operatore sanitario di consigliare al paziente o al caregiver quale siringa blu utilizzare per assicurarsi che venga somministrato il volume corretto. L’opuscolo delle Istruzioni per l’uso e’ fornito insieme al medicinale. Inizio del trattamento. Pazienti pediatrici da neonati a termine a meno di 6 mesi di eta’: il trattamento dei pazienti pediatrici da neonati a termine a meno di 6 mesi di eta’, che sono nati ad almeno 37 settimane di gestazione, di un peso di almeno 2,6 kg e sono stati nutriti per via orale per almeno 10 giorni, devono iniziare seguendo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale(vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Xarelto e’ dosato in base al peso corporeo usando la fomulazione in sospensione orale. Pazienti pediatrici da6 mesi a meno di 18 anni di eta’: il trattamento dei pazienti pediatrici da 6 mesi a meno di 18 anni di eta’ deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di trattamento anticoagulante parenterale iniziale (vedereparagrafo 5.1). Xarelto e’ dosato in base al peso corporeo. Durata del trattamento: tutti i bambini, eccetto quelli di eta’ inferiore a 2 anni con trombosi correlata al catetere La terapia deve essere continuata per almeno 3 mesi. Il trattamento puo’ essere esteso fino a un massimo di 12 mesi quando clinicamente necessario. Non ci sono dati disponibili nei bambini a supporto di una riduzione della dose dopo 6 mesi di trattamento. Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 3 mesi deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di trombosi ricorrente rispetto al potenziale rischiodi sanguinamento. Bambini di eta’ inferiore a 2 anni con trombosi correlata al catetere: la terapia deve essere continuata per almeno 1 mese. Il trattamento puo’ essere esteso fino a un massimo di 3 mesi quando clinicamente necessario. Il rapporto beneficio-rischio della prosecuzione della terapia dopo 1 mese deve essere valutato su base individuale tenendo conto del rischio di recidiva di trombosi rispetto al potenziale rischio di sanguinamento. Dosi dimenticate. Regime di una volta al giorno: se assunta una volta al giorno, una dose dimenticata deve essere presa non appena possibile dopo essersene accorti, ma solo se nello stesso giorno. Se cio’ non fosse possibile, il paziente deve saltare la dose e continuare con la successiva come prescritto. Il pazientenon deve prendere due dosi per compensare la dose dimenticata. Regimedi due volte al giorno: se assunta due volte al giorno, una dose mattutina dimenticata deve essere presa immediatamente dopo essersene accorti, anche insieme alla dose serale.
CONSERVAZIONE
Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Non congelare. Conservare la sospensione preparata in posizione verticale.
AVVERTENZE
Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera durata del trattamento. Nelle seguenti popolazioni di pazienti il dosaggio di rivaroxaban non puo’ essere determinato in modo affidabile e non e’ stato studiato. Non e’ quindi raccomandato in bambini di eta’ inferiore a 6 mesi che: sono nati a meno di 37 settimane di gestazione, oppure hanno un peso corporeo inferiore a 2,6 kg, oppure sono stati nutriti per via orale per meno di 10 giorni. Rischio emorragico Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Xarelto devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautelanelle condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Xarelto dev’essere sospesa in caso di grave emorragia (vedere paragrafo 4.9). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es.epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali, genito-urinaricompresi sanguinamenti vaginali anomali o mestruazioni piu’ abbondanti) e l’anemia sono stati segnalati piu’ frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban rispetto al trattamento con AVK. Percio’, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, puo’ essere importante, se ritenuto opportuno, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti occultie quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti. Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno unrischio emorragico aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Una riduzione dell’emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un focolaio emorragico. Anche se il trattamento con rivaroxaban non richiede il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban conun dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa puo’ essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban puo’ essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, come nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi5.1 e 5.2). Nei bambini con trombosi del seno venoso cerebrale che hanno un’infezione del SNC sono disponibili dati limitati (vedere paragrafo 5.1). Il rischio di sanguinamento deve essere valutato con attenzione prima e durante la terapia con rivaroxaban. Compromissione renale:Xarelto non e’ raccomandato in bambini di eta’ pari o superiore a 1 anno con compromissione renale moderata o grave (tasso di filtrazione glomerulare < 50 mL/min/1,73 m^2) in quanto non ci sono dati clinici disponibili. Xarelto non e’ raccomandato nei bambini di eta’ inferiore a1 anno con creatinina sierica superiore al 97,5%, in quanto non ci sono dati clinici disponibili. Interazioni con altri medicinali Non ci sono dati clinici disponibili in bambini che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp. Xarelto e’ sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo,voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte) che puo’ essere causa di un aumento del rischio emorragico (vedere paragrafo 4.5). Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico e gli antiaggreganti piastrinicio gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di ulcera dell’apparato gastrointestinale puo’ essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafo 4.5). Altri fattori di rischio emorragico Come con altri antitrombotici, rivaroxaban non e’ raccomandato nei pazienti ad aumentato rischio emorragico,come in caso di: disturbi emorragici congeniti o acquisiti; ipertensione arteriosa non controllata; altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che puo’ potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo); retinopatia vascolare; bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare. Pazienti con cancro. Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a piu’alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genitourinario sono stati associati con un aumento delrischio di sanguinamento. In pazienti con neoplasie maligne, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban e’ controindicato (vedere il paragrafo 4.3). Pazienti con protesi valvolari: Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di Xarelto non sono state studiate inpazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di questo medicinalein questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Xarelto non e’ consigliato in questi pazienti. Pazienti con sindrome antifosfolipidica: gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali e’ diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.
INTERAZIONI
L’entita’ delle interazioni nella popolazione pediatrica non e’ nota.Per la popolazione pediatrica e’ necessario tenere conto dei dati sulle interazioni citati sotto che sono stati ottenuti negli adulti e delle avvertenze riportate al paragrafo 4.4. Inibitori del CYP3A4 e dellaP-gp: la somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxabane un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C max media di rivaroxaban, conaumento significativo degli effetti farmacodinamici che puo’ essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di Xarelto e’ sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o con inibitori delle proteasi del HIV. Questiprincipi attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4). Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della C max. L’interazione con la claritromicina non e’ clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma puo’ essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4). L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della C max media di rivaroxaban. L’interazione con l’eritromicina non e’ clinicamente rilevante nella maggiorparte dei pazienti, ma puo’ essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve,l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha indotto un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di Cmax in confronto ai soggetti con funzione renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha indotto un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte di C max in confronto ai soggetti con funzione renale normale. L’effetto dell’eritromicina e’ additivo a quello dell’insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4). Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno),considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di 1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la C max media. L’interazione con il fluconazolo non e’ clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma puo’ essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con insufficienza renale: vedereparagrafo 4.4). A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con rivaroxaban deve essere evitata. Anticoagulanti: dopo somministrazione congiunta dienoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) e’ stato osservato un effetto additivo sull’attivita’ anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). FANS / antiaggreganti piastrinici: dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica piu’ pronunciata. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico. Ilclopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica conrivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti e’ stato osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica, ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa. Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perche’ questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4). SSRI/SNRI: come avviene con altrianticoagulanti, i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui sono stati utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente piu’ elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori ma clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento. Warfarin La transizione di pazienti dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) piu’ che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attivita’ del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) sono risultati additivi. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attivita’ anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perche’ non sono influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attivita’ del fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si puo’ usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C valle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perche’, in quel momento, tale test e’ influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sonostate osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban. Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallelariduzione dei suoi effetti farmacodinamici.
EFFETTI INDESIDERATI
Sintesi del profilo di sicurezza. La sicurezza di rivaroxaban e’ stata determinata in tredici studi pivotal di fase III. Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III. Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini. Prevenzione del tromboembolismo venoso (tev) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio. Numero di pazienti*: 6.097. Dose giornaliera totale:10 mg; durata massima del trattamento: 39 giorni. Prevenzione del tevin pazienti allettati. Numero di pazienti*: 3.997. Dose giornaliera totale: 10 mg; durata massima del trattamento: 39 giorni. Trattamento della tvp, dell’ep e prevenzione delle recidive. Numero di pazienti*: 6.790. Giorno 1 – 21: 30 mg, durata massima del trattamento: 21 mesi. Giorno 22 e successivi: 20 mg, dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg; trattamento del tev e prevenzione delle recidive di tev in neonati a termine e bambini di eta’ inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard. Numero di pazienti*: 329. Dose giornaliera totale: dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per la tvp con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno; durata massima del trattamento: 12 mesi. Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Numero di pazienti*: 7.750. Dose giornaliera totale: 20 mg; durata massima del trattamento: 41 mesi. Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo sindrome coronarica acuta (sca). Numero di pazienti*: 10.225. Dose giornaliera totale: rispettivamente 5 mg o 10 mg, congiuntamente ad asa o asa pi? clopidogrel o ticlopidina; durata massima del trattamento: 31 mesi. Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con cad/pad. Numero di pazienti*: 18.244. Dose giornaliera totale: 5 mg congiuntamente ad asa o 10 mg da solo; durata massima del trattamento: 47 mesi. Numero di pazienti*: 3.256**. Dose giornaliera totale: 5 mg congiuntamente ad asa; durata massima del trattamento: 42 mesi. *Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban ** Dallo studio VOYAGER PAD. Le reazioni avverse segnalate piu’ comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (vedere paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” sotto). I sanguinamenti segnalati piu’ comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%). Percentuali degli eventi di sanguinamento*e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati su adulti e bambini. Prevenzione del tev nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio. Sanguinamenti di qualsiasi tipo: 6,8% dei pazienti; anemia: 5,9% dei pazienti. Prevenzione del tev in pazienti allettati. Sanguinamenti di qualsiasi tipo: 12,6% dei pazienti; anemia: 2,1% dei pazienti. Trattamento della tvp, dell’ep e prevenzione delle recidive. Sanguinamenti di qualsiasi tipo: 23% dei pazienti; anemia: 1,6% dei pazienti. Trattamento del tev e prevenzione delle recidive di tev in neonati a terminee bambini di eta’ inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard. Sanguinamenti di qualsiasi tipo: 39,5% dei pazienti; anemia: 4,6% dei pazienti. Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare. Sanguinamenti di qualsiasi tipo: 28 per 100 anni paziente; anemia: 2,5 per 100 anni paziente. Prevenzione di eventi aterotrombotici inpazienti dopo sca. Sanguinamenti di qualsiasi tipo: 22 per 100 anni paziente; anemia: 1,4 per 100 anni paziente. Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con cad/pad. Sanguinamenti di qualsiasi tipo: 6,7 per 100 anni paziente; anemia: 0,15 per 100 anni paziente**. Sanguinamenti di qualsiasi tipo: 8,38 per 100 anni paziente^#; anemia: 0,74per 100 anni paziente***^#. * Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi emorragici per tutti gli studi con rivaroxaban. ** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia e’ bassa, poiche’ e’ stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi. *** E’ stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi. ^# Dallo studio VOYAGER PAD. Elenco delle reazioni avverse. La frequenza delle reazioni avverse osservate con Xareltoin pazientiadulti e pediatricisono riportate di seguito, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>= 1/10) comune (>= 1/100, < 1/10) non comune (>= 1/1.000, < 1/100) raro (>= 1/10.000, < 1/1.000) molto raro (< 1/10.000) non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazientiadulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia (incl. I rispettivi parametri di laboratorio); non comune: piastrinosi (incl. Conta delle piastrine aumentata)^A, trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico; molto raro: reazioni anafilattiche incluso shock anafilattico. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro, cefalea; non comune: emorragia cerebrale e intracranica, sincope. Patologie dell’occhio. Comune: emorragia dell’occhio (incl. Emorragia della congiuntiva). Patologie cardiache. Non comune: tachicardia. Patologie vascolari. Comune: ipotensione, ematoma. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Comune: epistassi, emottisi. Patologie gastrointestinali. Comune: sanguinamento gengivale, emorragia del tratto gastrointestinale (incl. Emorragia rettale), dolore gastrointestinale e addominale, dispepsia, nausea, stipsi^A, diarrea, vomito^A; non comune: bocca secca. Patologie epatobiliari. Comune: transaminasi aumentata; non comune: compromissione epatica, bilirubina aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata^A, ggt aumentata^A; raro: itterizia, bilirubina coniugata aumentata (con o senza contemporaneo aumento della alt), colestasi, epatite (incluso traumatismo epatocellulare). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: prurito(incl. Casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea; non comune: orticaria; molto raro: sindrome di stevens- johnson/necrolisi epidermica tossica, sindrome dress.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: la sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Per la potenziale tossicita’ riproduttiva, il rischio emorragico intrinseco e l’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Xarelto e’ controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le adolescenti in eta’ fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamentocon rivaroxaban. Allattamento: la sicurezza e l’efficacia di Xarelto nelle donne che allattano non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban e’ escreto nel latte materno. Pertanto, Xarelto e’ controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere/rinunciare alla terapia. Fertilita’: non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban per determinarne gli effetti sulla fertilita’ in uomini e donne. In uno studio di fertilita’ maschile e femminile condotto nel ratto non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).
Forma farmaceutica
GRANULATO PER SOSPENSIONE ORALE
Scadenza
36 MESI
Confezionamento
FLACONE