DENOMINAZIONE
ZEMPLAR CAPSULE MOLLI
CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA
Agenti antiparatiroidei.
PRINCIPI ATTIVI
Ogni capsula di questo farmaco da 1 microgrammo contiene 1 microgrammo di paracalcitolo. Ogni capsula di questo farmaco da 2 microgrammi contiene 2 microgrammi di paracalcitolo.
ECCIPIENTI
Contenuto delle capsule: trigliceridi a catena media, etanolo, butilidrossitoluene. Involucro delle Capsule. 1 microgrammo: gelatina, glicerolo, acqua, titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172). 2 microgrammi: gelatina, ossido di ferro giallo (E172), glicerolo, acqua,titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172). Inchiostro nero: glicol propilenico, ossido di ferro nero (E172), polivinil acetato ftalato, macrogol 400, idrossido di ammonio.
INDICAZIONI
Questo farmaco e’ indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti adulti e pediatrici di eta’ compresa tra i 10 e i 16 anni associato a malattia renale cronica negli Stadi terzo e quarto. Questo medicinale e’ indicato per la prevenzione ed il trattamento dell’iperparatiroidismo secondario in pazienti adulti associato a malattia renale cronica di stadio quinto in pazienti sottoposti ad emodialisi o a dialisi peritoneale.
CONTROINDICAZIONI/EFF.SECONDAR
Il paracalcitolo non deve essere prescritto a pazienti che presentanouna comprovata tossicita’ alla vitamina D, ipercalcemia, o ipersensibilita’ al paracalcitolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
POSOLOGIA
Posologia. Insufficienza renale cronica (CKD) stadi 3 e 4: questo farmaco deve essere somministrato una volta al giorno, giornalmente oppure tre volte a settimana, a giorni alterni. Dosaggio iniziale: la dose iniziale deve essere calcolata tenendo conto dei livelli basali di iPTH. Livello basale di ipth: <= 500 pg/ml (56 pmol/l); dose giornaliera:1 microgrammo; dose da assumere tre volte a settimana: 2 microgrammi.Livello basale di ipth: >500 pg/ml (56 pmol/l); dose giornaliera: 2 microgrammi; dose da assumere tre volte a settimana: 4 microgrammi. Aggiustamento della dose: la dose deve essere determinata individualmentein base ai livelli sierici o plasmatici di iPTH, monitorando calcemiae fosfatemia sieriche. Il riassunto seguente propone un esempio di approccio consigliato per l’aggiustamento della dose. Livello di ipth rispetto al basale: uguale o in aumento; livello di ipth rispetto al basale: diminuito di <30%; dose giornaliera: aumentare 1 microgrammo; dose tre volte a settimana: aumentare 2 microgrammi. Livello di ipth rispetto al basale: diminuito di >= 30%, <= 60%; dose giornaliera: lasciare invariato; dose tre volte a settimana: lasciare invariato. Livello di ipth rispetto al basale: diminuito di >60%; livello di ipth rispettoal basale: ipth <60 pg/ml (7 pmol/l); dose giornaliera: diminuire 1 microgrammo; dose tre volte a settimana: diminuire 2 microgrammi. Dopo aver iniziato la terapia e nel corso dei periodi di aggiustamento della dose, si deve procedere a monitorare attentamente i livelli di calcio sierico. Se si osserva un’ipercalcemia o un prodotto calcio-fosfato persistentemente elevato, superiore a 55 mg^2/dl^2 (4,4 mmol^2 /l^2), si deve ridurre la dose o sospendere la somministrazione dei chelanti del fosforo a base di calcio. In alternativa, si puo’ ridurre o interrompere temporaneamente la somministrazione di questo medicinale. Se laterapia viene sospesa, la somministrazione del farmaco deve essere nuovamente iniziata ad una dose piu’ bassa, quando la calcemia ed il prodotto calcio-fosfato si saranno normalizzati. Insufficienza renale cronica (CKD) stadio 5: questo medicinale va somministrato tre volte a settimana, a giorni alterni. Dosaggio iniziale: la dose iniziale di questo farmaco in microgrammi deve essere calcolata in base ai livelli basali di iPTH (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7] fino ad una dose massima iniziale di 32 microgrammi. Aggiustamento della dose: la dose successiva dovrebbe essere determinata individualmente e dovrebbe essere basata sui livelli sierici di iPTH, calcio e fosforo. Un aggiustamento consigliato della dose di paracalcitolo in capsule si basa sulla formula seguente: aggiustamento della dose: (microgrammi) = livello pi? recente di iPTH (pg/ml) / 60. Oppure. Aggiustamento della dose: (microgrammi) = livello pi? recente di iPTH (pmol/l) / 7. Dopo aver iniziato la terapia, durante il periodo di aggiustamento della dose ed in concomitanza con la somministrazione di potenti inibitori del P450 3A, si deve procedere ad un attento monitoraggio dei livelli sierici di calcio e fosforo. Se si nota la presenza di ipercalcemia o di un elevato prodotto Ca x P e se il paziente e’ sottoposto a terapia con un chelante del fosforo a base di calcio, si puo’ procedere ad una riduzione della dose del chelante o se ne deve sospendere la somministrazione, oppure il paziente puo’ passare ad un chelante del fosforo non a base di calcio. Se la calcemia risulta >11,0 mg/dl (2,8 mmol/l) o il prodotto Ca x P >70 mg^2/dl^2 (5,6 mmol^2/l^2), o iPTH <=150 pg/ml, la dose deve essere diminuitadi 2 – 4 microgrammi rispetto a quella calcolata in base al livello piu’ recente di iPTH/60 (pg/ml) [iPTH/7 (pmol/l)]. Nel caso in cui si renda necessario un ulteriore aggiustamento della dose, la somministrazione del paracalcitolo in capsule deve essere ridotta o interrotta fino a quando tali parametri non si saranno normalizzati. A mano a mano che il livello di iPTH si avvicina all’intervallo dei valori di riferimento (150-300 pg/ml), possono essere necessari piccoli aggiustamenti individualizzati della dose per raggiungere un livello di iPTH stabile.In situazioni in cui il monitoraggio dei livelli di iPTH, Ca o P viene effettuato meno frequentemente di una volta a settimana, puo’ essereutilizzato un rapporto dose iniziale/aggiustamento della dose piu’ modesto. Popolazioni speciali. Compromissione epatica: nei pazienti affetti da compromissione epatica di grado da lieve a moderato, non e’ necessario procedere ad un aggiustamento della dose. Non esiste alcuna esperienza con i pazienti affetti da compromissione epatica severa. Trapianto renale: i pazienti sottoposti a trapianto renale con CKD stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario non sono stati oggetto di studiodurante i trial clinici di fase 3. In base agli studi pubblicati, la dose iniziale e l’algoritmo di aggiustamento della dose per i pazientiche hanno subito un trapianto renale con CKD Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario sono uguali a quelli dei pazienti con CKD nativa Stadio 3 e 4 e iperparatiroidismo secondario. I livelli sierici di calcio e fosforo devono essere monitorati attentamente dopo l’inizio, durante il periodo di aggiustamento della dose e durante la co-somministrazione di forti inibitori del citocromo P450 3A. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l’efficacia di questo medicinale capsule nei bambinifino ai 10 anni di eta’ non sono state ancora stabilite. Insufficienza renale cronica (CKD) stadi 3 e 4 (eta’ compresa tra 10 e 16 anni). Dosaggio iniziale: la dose iniziale raccomandata di paracalcitolo capsule e’ 1 microgrammo tre volte a settimana da somministrare a giorni alterni, tale frequenza non va superata. Aggiustamento della dose: la dose dovrebbe essere personalizzata, ossia determinata individualmente edovrebbe essere basata sui livelli di iPTH, e sui livelli sierici di calcio e fosforo tali da mantenere il livello di iPTH compreso tra 35 e 69 pg/ml (Stadio 3) o 70 e 110 pg/ml (Stadio 4). La dose di paracalcitolo puo’ essere aumentata con incrementi di 1 microgrammo ogni 4 settimane, mantenendo il regime di tre volte a settimana. In qualsiasi momento, la dose puo’ essere ridotta di 1 microgrammo o puo’ essere mantenuta invariata se il paziente sta ricevendo una dose di 1 microgrammo. Se il paziente richiede la riduzione della dose mentre riceve 1 microgrammo tre volte a settimana, l’assunzione di paricalcitolo puo’ essere interrotta, riprendendo l’assunzione quando opportuno. La dose massima somministrata nello studio clinico era di 7 microgrammi per dose. Insufficienza renale cronica (CKD) stadio 5: l’efficacia di questo medicinale in bambini con insufficienza renale cronica (CKD) allo stadio 5 non e’ stata stabilita.
CONSERVAZIONE
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
AVVERTENZE
L’eccessiva soppressione della secrezione di paratormone puo’ indurreun innalzamento dei livelli sierici di calcio e puo’ determinare l’insorgenza di malattia ossea a basso turnover. Per poter ottenere endpoint fisiologici adeguati, e’ necessario effettuare un attento monitoraggio dei pazienti ed eseguire un aggiustamento individuale della dose. Se si sviluppa un’ipercalcemia significativa dal punto di vista clinico ed il paziente e’ sottoposto a terapia con un chelante del fosforo abase di calcio, si deve ridurre la dose di tale chelante o si deve interrompere la somministrazione. L’ipercalcemia cronica puo’ essere associata a calcificazione vascolare generalizzata e ad altre calcificazioni dei tessuti molli. I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo a causa di un aumentato rischio di ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P. La tossicita’ indotta da digitale e’ potenziata dalla presenza di ipercalcemia imputabile a qualsiasi causa, quindi si deve usare la massima cautela quando la digitale viene prescritta in concomitanza al paracalcitolo. Nei pazienti in predialisi, il paracalcitolo, come altri attivatori del recettore della vitamina D, puo’ determinare un aumento della creatinina sierica (e di conseguenza diminuire la velocita’ di filtrazione glomerulare media GFR [eGFR]) senza alterare la reale velocita’ di filtrazione glomerulare (GFR). Massima cautela deve essere usata se il paracalcitolo viene somministrato in concomitanza di ketoconazolo. Avvertenza speciale sugli eccipienti: questa specialita’ medicinale contiene un esiguo quantitativo di etanolo (alcol), inferiore a 100 mg per ogni capsula da 1 microgrammo e da 2 microgrammi. Tale quantitativo puo’ essere dannoso nei soggetti affetti da alcoolismo. Da prendere in considerazione nelle donne in stato di gravidanza o in fase di allattamento, nei bambini e nei gruppi ad alto rischio comei pazienti affetti da epatopatia o epilessia.
INTERAZIONI
Ketoconazolo: e’ noto che il ketoconazolo e’ un inibitore non specifico di vari enzimi del citocromo P450. I dati disponibili in vivo ed invitro suggeriscono che il ketoconazolo puo’ interagire con gli enzimiresponsabili del metabolismo del paracalcitolo e degli altri analoghidella vitamina D. Deve essere usata la massima cautela, quando si somministra il paracalcitolo in concomitanza a ketoconazolo. In soggetti sani e’ stato studiato l’effetto di dosi multiple di ketoconazolo somministrato a dosi pari a 200 mg, due volte al giorno (BID) per 5 giorni, sulla farmacocinetica delle capsule del paracalcitolo. In presenza di ketoconazolo la C max del paracalcitolo e’ risultata influenzata solo in misura trascurabile, ma l’AUC 0-infinito e’ quasi raddoppiata. L’emivita media del paracalcitolo e’ risultata pari a 17,0 ore in presenza di ketoconazolo, rispetto all’emivita di 9,8 ore registrata quando il paracalcitolo e’ stato somministrato in monoterapia. I risultati diquesto studio indicano che in seguito a somministrazione di paracalcitolo per via orale o endovenosa, e’ improbabile che l’ampliamento massimo dell’AUCINF del paracalcitolo, dovuto all’interazione farmacologica con il ketoconazolo, possa essere superiore al doppio. Non sono stati eseguiti studi specifici di interazione. La tossicita’ indotta dalladigitale risulta potenziata dalla ipercalcemia imputabile a qualsiasicausa, quindi si deve usare la massima cautela in caso di prescrizione della digitale in concomitanza con il paracalcitolo. I prodotti medicinali a base di fosfato o vitamina D-correlati non devono essere assunti in concomitanza al paracalcitolo a causa dell’ aumento del rischiodi ipercalcemia e di un incremento del prodotto Ca x P. Alte dosi di preparazioni a base di calcio o di diuretici tiazidici possono aumentare il rischio di ipercalcemia. I preparati contenenti magnesio (ad esempio gli antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza ai preparati a base di vitamina D poiche’ si puo’ manifestare ipermagnesiemia.I preparati contenenti alluminio (ad esempio antiacidi, chelanti del fosforo) non devono essere somministrati in concomitanza a medicinali a base di vitamina D in terapia cronica, in quanto si puo’ verificare un aumento dei livelli ematici di alluminio e puo’ manifestarsi tossicita’ ossea da alluminio. I medicinali che riducono l’assorbimento intestinale di vitamine liposolubili, come la colestiramina, possono interferire con l’assorbimento di questo farmaco in capsule.
EFFETTI INDESIDERATI
Riassunto del profilo di sicurezza: la sicurezza delle capsule di paracalcitolo e’ stata valutata in tre studi clinici multicentrici, in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata di 24 settimane che hanno coinvolto 220 pazienti adulti affetti da CKD, stadi 3 e 4 e inuno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane che ha coinvolto 88 pazienti adulti affetti da CKD, stadio 5. In aggiunta, sono disponibili dati di esperienza post-marketing con paracalcitolo capsule derivanti da tre ulteriori studi e dati di esperienza in pazienti pediatrici da due studi.Le reazioni avverse piu’ frequentemente riportate nei pazienti in trattamento con paracalcitolo sono state l’ipercalcemia e l’aumento del prodotto calcio fosfato. Negli studi clinici relativi agli stadi 3/4 e allo stadio 5, l’incidenza di ipercalcemia e’ stata questo farmaco (3/167, 2%) verso placebo (0/137, 0%) e l’aumento del prodotto calcio fosfato e’ stato questo medicinale (19/167, 11%) verso placebo (8/137, 6%). Elenco tabulato delle reazioni avverse. Tutte le reazioni avverse correlate a questo farmaco in capsule sono elencate di seguito secondo la convenzione MedDRA per sistemi e organi, termine preferito e in base alla frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000) o molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo’ essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse osservate con questo medicinale in capsule nel corso delle sperimentazioni cliniche e dall’esperienza post-marketing. Infezioni edinfestazioni. Non comune: infezione polmonare. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilit?; non nota: angioedema, edema della laringe. Patologie endocrine. Non comune: ipoparatiroidismo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipercalcemia, iperfosfatemia; non comune: appetito ridotto, ipocalcemia. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro, disgeusia, mal di testa. Patologie cardiache. Non comune: palpitazioni. Patologie gastrointestinali. Non comune: fastidio addominale, dolore addominale superiore, costipazione, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo, nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: acne, prurito, eruzione cutanea, orticaria.patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: spasmi muscolari, mialgia. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: dolorabilit? mammaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, malessere, edema periferico, dolore. Esami diagnostici. Comune: aumento del prodotto calcio-fosforo; non comune: creatina ematica aumentata, enzima epatico anormale. Popolazione pediatrica: la natura del profilo di sicurezza neibambini di eta’ pari o superiore a 10 anni e’ simile a quello osservato negli adulti. Le reazioni avverse al paracalcitolo sono state ipercalcemia (4/47, 9%), iperfosfatemia (2/47, 4%), mal di testa (1/47, 2%)e nausea (1/47, 2%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette. Lasegnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale e’ importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e’ richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO
Gravidanza: non esistono dati adeguati sull’uso del paracalcitolo in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’ riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo non e’ noto. Di conseguenza, in gravidanza il paracalcitolo non deve essere utilizzato a meno che non risulti assolutamente necessario. Allattamento: non e’ noto se il paracalcitolo sia escreto nel latte materno. Studi su animalihanno dimostrato che il paracalcitolo o i suoi metaboliti vengono escreti in piccole quantita’ nel latte materno. La decisione relativa al proseguimento o all’interruzione dell’allattamento o al proseguimento o all’interruzione della terapia a base di questo medicinale dovrebbe essere valutata in considerazione del beneficio che l’allattamento apporta al lattante e del beneficio che la terapia a base di questo medicinale apporta alla madre.
Forma farmaceutica
CAPSULE MOLLI
Scadenza
24 MESI
Confezionamento
BLISTER